Rayonnements ionisants et cancers, importance de L’ÉPIGÉNÉTIQUE.

 

par Dr. J-F Grenot, Dr. J-C Kouyoumdjian , ( OBSIVEN)

 

[OBSIVEN : OBSERVATOIRE DES DISPOSITIFS DE RECONNAISSANCE ET D’INDEMNISATION DES VICTIMES des ESSAIS NUCLEAIRES]

 

 

Introduction : La problématique essentielle des irradiations des organismes est principalement la cancérisation des cellules somatiques. La nature a mis au point des systèmes de protection pour notre santé, et pas seulement dans le cadre des cancers induits. Ces systèmes in situ peuvent être atteints par les rayonnements ionisants et dans ce cas le mécanisme de défense au sein du génome  fonctionnera mal. L’irradiation corporelle se produit de 2 façons : par exposition et par contamination. L’exposition dite exposition externe est l’agression sur l’organisme des différents rayonnements alpha, beta, gamma, sans oublier l’émission particulaire des neutrons. La contamination résulte de l’ingestion, l’inhalation et/ou la pénétration transdermique de particules radioactives, qui continuent d’émettre in vivo. L’organisme récepteur devient alors lui-même source radioactive. La contamination est de loin la plus grave agression car elle comporte le risque de décès le plus élevé. Les effets d’une contamination ou d’une exposition à forte dose, dits effets déterministes sont connus. Par contre les effets à faibles doses, dits effets stochastiques, ont un impact aléatoire dans le temps sur les tissus atteints. Le génome, propre à chaque individu, va se comporter différemment pour lutter. Il est donc compréhensible que les études inhérentes à établir une preuve conséquente de maladie et/ou de décès à ces effets stochastiques, soient difficiles à établir. Seules les études épidémiologiques de cohortes de victimes correctement choisies peuvent démontrer une relation objective entre l’impact des radiations survenues plusieurs décennies avant et les maladies qui en résultent. La difficulté essentielle de ces études épidémiologiques consiste à trouver des groupes homogènes aussi bien dans la population irradiée que dans la population témoin.

 

Cependant, les progrès en génétique ont apporté récemment d’autres informations notamment concernant les conséquences incidentes transgénérationnelles. En effet, si les cellules germinales constitutives des gonades de la victime ont été touchées, le risque génétique intrafamilial est très probablement présent. Ce risque constitue un réel problème de santé publique si nous considérons en plus des victimes des essais nucléaires (Algériens, Polynésiens, et vétérans civils et militaires), les populations qui ont subies les retombées des accidents des centrales nucléaires et les militaires des sites nucléaires sensibles (Plateau d’Albion..).

Sur le plan génétique, les oncogènes sont une catégorie de gènes ayant la faculté de développer des cancers. Leur présence est liée à des modifications de la séquence de l’ADN. Les gènes précurseurs de ces oncogènes sont appelés proto-oncogène normaux et plus ou moins exprimés de manière régulière et contrôlée soit à l’état embryonnaire soit à l’état adulte, où ils interviennent dans différentes fonctions de la vie de la cellule normale. Seul des modifications de la séquence d’ADN pouvant être induite par les rayonnements ionisants peuvent transformer ces proto-oncogènes en oncogènes, responsables alors de cancers par le développement anarchique des cellules. D’autres gènes sont également impliqués dans l’apparition des cancers somatiques. Il s’agit des anti-oncogènes ou gènes de prédispositions. Leur caractéristique suppose qu’à la naissance, une mutation ait été transmise par un chromosome. Si les rayonnements ionisants sont responsables de la mutation du gène normal porté par l’autre chromosome, alors le cancer peut se développer. D’où la terminologie de prédisposition génétique. Si dans le cas des oncogènes un seul gène sur les 2 est muté, cela peut suffire pour avoir un cancer. Par contre dans le cas des anti-oncogènes, il faut que les 2 partenaires soient mutés dont l’un est déjà muté dès la naissance (transmission génétique). Ainsi les anti-oncogènes ont un rôle très important dans le processus de régulation et de réparation cellulaire lorsque cela est possible. Ils programment notamment l’apoptose (mort cellulaire), lorsque les dégâts sont trop importants et qu’il est indispensable d’arrêter la multiplication cellulaire devenue anarchique. Si les dégâts ne sont pas trop importants, les anti-oncogènes sont alors capables de réparer et de réguler le cycle cellulaire pour éviter la carcinogénèse.  Relativement récemment, de nouvelles structures moléculaires ont été découvertes au sein du matériel génétique : les épigènes. Nous verrons que grâce à ces derniers et à la complexité qu’ils rajoutent (ou retirent) à l’expression des caractères phénotypiques, de nouvelles perspectives s’ouvrent pour la recherche médicale.

 

Les effets des radiations ionisantes sur l’ADN

Si une exposition à forte dose (>10mSv) ou une contamination implique malheureusement des dégâts connus et irréversibles sur les organismes, les faibles doses répétées ne sont pas anodines sur l’incidence des maladies. Ces effets dits effets stochastiques, peuvent déclencher la maladie plusieurs décennies après l’exposition. Comment dès lors est-il possible de connaître l’étiologie d’une maladie radio-induite à faible dose ? L’épidémiologie peut répondre à cette question. En effet, des cohortes de sujets homogènes exposés ont fait l’objet de recherche a posteriori (suivis rétrospectifs chez les vétérans Néo-Zélandais (Elevated chromosome translocation frequencies in New-Zeland nuclear tests veterans, Al Rowland et Al. Institute of Bioscience, Palmerson North, 2008) et Français.

Il faut cependant savoir que la littérature internationale est pauvre et trop souvent controversée sur ce sujet. Toutefois les résultats de cette étude font référence même s’ils sont critiquables et qu’ils doivent être complétés. Ainsi l’étude non publiée de Jean-Louis Valatx, médecin chercheur à l’INSERM, apporte un complément puisqu’elle porte sur le suivi de 1800 vétérans des essais nucléaires Français. Ceci a permis de montrer une augmentation significative des cancers et des maladies cardiovasculaire dans cette population mais aussi une incidence multipliée par 3 ou 4 du nombre de fausses couches, de malformations, de handicaps, de maladies cancéreuses ou non cancéreuses, et de maladies rares, chez les descendants de ces victimes du nucléaire. L’intérêt également de cette étude est de montrer que les rayonnements ionisants ont un impact non seulement sur l’apparition de cancers induits et transmissibles mais également des effets tératogènes sur toute autre maladie. De plus elle confirme une transmission génétique possible. Nous ne pouvons donc pas exclure une transmission génétique. La condition sine qua non pour que ce phénomène de transmission génétique se produise implique une atteinte des gonades sur les parents par les rayonnements et donc mutation sur les cellules germinales.

L’oncogenèse est un phénomène induit par une altération au sein du génome et dont la résultante est une mutation d’un ou plusieurs gènes. L’expression d’un gène étant par essence la fabrication d’une protéine, sa modification engendrera une protéine anormale, ce qui peut avoir pour conséquence une carcinogénèse somatique. C’est l’oncogène muté qui fabrique cette protéine anormale. Alors que 90% des cancers somatiques ont une origine induite (origine acquise) par le carcinogène (rayonnements ionisants), seuls 10% sont d’origine héréditaire ou génétique. Dans ce dernier cas nous avons vu précédemment une prédisposition portée sur un chromosome sur 2 des anti-oncogènes.

Exemple, les BRCA-1 et BRCA-2 dans le cancer du sein (“BREAST CANCER 1 et 2). Il est intéressant de souligner que des cellules cancéreuses participent à la fabrication de néo vaisseaux (angiogenèse) permettant d’une part d’alimenter les cellules cancéreuses in situ mais également de favoriser leur échappement pour aller coloniser via les nouveaux vaisseaux, d’autres tissus à l’origine de métastases.

Les Anti-oncogènes

 

S’il faut plusieurs facteurs interagissant pour qu’une mutation génique aboutisse à un cancer, nous connaissons aujourd’hui les anti-oncogènes qui jouent un rôle de surveillance, de réparation et de destruction lorsque certains processus de carcinogenèse sont en marche. Ces gènes suppresseurs de tumeurs s’ils sont atteints par rayonnements ionisants, ne jouent plus leur rôle (Figure 1). La réparation cellulaire ou l’apoptose, dans le cas de dégâts majeurs de l’ADN, n’est plus opérationnelle et ceci de façon irréversible. Les anti-oncogènes essentiels capables d’endiguer les proto-oncogènes mutés sont : p53 (différents types de tumeurs), BRCA-1, BRCA-2 (cancer du sein), RB-1 (rétinoblastome, ostéosarcome), les gènes HNPCC (cancer colorectal héréditaire)…

Dans le cas des irradiations à faibles doses liées aux essais nucléaires, il a été constaté un nombre élevé de cancers et il serait intéressant de pouvoir déterminer ce type de mutation chez les sujets atteints et malades, plusieurs décennies après leur exposition. Et surtout de démontrer qu’une anomalie présente dans les cellules germinales, peut impacter définitivement la descendance. S’il n’y a pas de problème au 1er degré sur le plan phénotypique, au niveau de la 2ème génération on constate très souvent des fausses couches, des maladies rares, des cancers et des handicaps…  Si la technique analytique de cytogénétique peut répondre parfois à la problématique liées aux fortes doses grâce au  caryotype des chromosomes (cassures chromosomiques, délétions ou translocations etc…), la génétique et maintenant l’épigénétique, peuvent prévoir de façon de plus en plus sérieuse, les futures mutations de l’ADN portés par ces chromosomes et par conséquent l’éventuelle transmission probable sur la descendance. Un programme de prévention dans le cadre de la Santé Publique, est donc indispensable sur cette population irradiée et leur descendance. En effet, des scientifiques ont mis en évidence la persistance des mutations de gènes sur 22 générations de rats. (N. I. Ryabokon (&) · R. I. Goncharova, 2006)

 

Figure 1 : Neutralisation des anti-oncogènes (J-F Grenot)

L’épigénétique

L’épigénétique correspond au domaine se focalisant sur toutes les modifications (ou facteurs) qui ne sont pas codés par la séquence d’ADN. Elle régule l’activité des gènes.

Alors que la génétique correspond à l’étude des gènes, l’épigénétique s’intéresse à une « couche » d’informations complémentaires qui définissent comment ces gènes vont être utilisés par une cellule… ou ne pas l’être. En d’autres termes, l’épigénétique correspond à l’étude des changements dans l’activité des gènes, n’impliquant pas de modification de la séquence d’ADN et pouvant être transmis lors des divisions cellulaires. Contrairement aux mutations qui affectent la séquence d’ADN. (D. Bourc’his, Inserm 2015)

L’ADN dont la double hélice est plus ou moins compacte selon les moments, est relié par les histones (groupements enzymatiques) à ses extrémités. Or les terminaisons moléculaires de ces histones peuvent être masqués ou non lors de la transcription  faite par l’ARN messager.  Il s’agit de groupements méthyl, acétyle, ou phosphoryle. Si un groupement méthyl (CH3) se trouve à cet endroit par exemple, la partie ne sera pas lue et donc non exprimée. Le groupement acétyle qui jouerait le rôle d’une une surexpression du gène selon certains auteurs (Figure 2).

 

Figure 2 : Exemple d’inhibition et de réactivation d’un gène (J-F Grenot)

 

L’acétylation des histones joue aussi un rôle dans la progression du cycle cellulaire, la recombinaison et la réparation de l’ADN ainsi que l’apoptose (Carrozza et al., 2003). L’affinité des épigènes avec les protéines anti-oncogènes énoncées précédemment serait dépendante d’un gradient acétylation/dé acétylation. Quant à l’action d’un groupement phosphoryle, cette dernière n’a pas été clairement déterminée si ce n’est qu’elle interviendrait dans la réparation d’une cassure du double brin (Downs et al., 2000; Redon et al., 2003)

 

Les épigènes se maintiennent lors des divisions cellulaires et notamment les méthylations. Ceci confère à l’épigénétique une forme d’adaptation à l’environnement de l’individu. Les phénomènes de stress cellulaire, d’agressions externes (rayonnements ionisants, molécules toxiques chimiques…) semblent engendrer une réaction temporaire de défense et de réparation (amplification cellulaire ou au contraire apoptose) au sein même du mécanisme de transcription du génome via la composition des groupements terminaux des histones. Le sujet est si sérieux, que des essais cliniques de phase I sont en cours chez l’animal avec ce que les scientifiques nomment déjà : les « épi médicaments ». Ainsi l’épigénétique résultante de l’action de facteurs environnementaux pourrait conduire à l’inhibition ou à la surexpression des oncogènes et des anti-oncogènes. Le rôle de l’épigénétique dans les cancers reste toutefois à préciser.

Conclusion

Le préalable à toute étude génique ou génétique liée au cancer suppose de bien connaître en amont l’action des rayonnements ionisants sur l’ADN. Dans un deuxième temps établir avec certitude le lien avec ces modifications et l’apparition du cancer sans autre facteur aggravant (tabagisme, éthylisme etc…) Enfin si les rayonnements ionisants sont responsables de formes héréditaires de cette maladie, il convient de vérifier que leurs cibles privilégiées concernent soit les oncogènes, les anti-oncogènes et/ou les épigènes. La carcinogénèse est un domaine d’analyse fine où le lien entre l’agent responsable et le résultat final suppose un très grand nombre de facteurs intervenants dans le processus définissant une étiologie multifactorielle, Il reste que ces facteurs doivent être décryptés avec beaucoup de précisions.

 

Bibliographie

[1] Walab et Al. Elevated chromosome translocation frequencies in New-Zeland nuclear tests veterans, Cytogenetic and Genome Research, 2008, vol. 121, p. 79-87

[2] Valatx  Jean-Louis. Etude Valatx [en ligne]. OBSIVEN, mars 2015 [consulté le 30 juillet 2016]. Disponible sur

http://www.obsiven.org

[3] Harel Laure. Les origines du cancers, Que sais-je, PUF : Presse Universitaire de France, 2008, 127 p.

[4] Ryabokon N et Gondrarova N.I. Transgenerational accumulation of radiation damage in small mammals chronically exposed to Chernobyl fallout, Radiation and Environmental Biophysics, sept.2006,Vol.45, n°3, p.167-177.

[5] [8] Bourc’his Deborah. Epigénétique [en ligne]. Unité INSERM 934/ UMR 3215/ Université Pierre et Marie Curie, Institut Curie, Paris, Fév-2015 [consulté le 30 juillet 2016]. Disponible sur http://www.inserm.fr .

[6] Carrozza, M.J., Utley, R.T., Workman, J.L., Cote, J. 2003b. The diverse functions of histone acetyltransferase complexes. Trends Genet 19(6): p.321-329.

[7] Lacoste Nicolas et Côté Jacques. M/S: Medicine Sciences, Vol.19, n°10, 2003, p 955-959.

UNE RÉVOLUTION CULTURELLE MÉDICALE : LA NOTION DE MALADIE DE L’ENVIRONNEMENT

A.BEHAR

 

Après des siècles d’obscurantisme et de magie noire en Europe, la médecine moderne s’est créée sur les principes de la raison : pas de causes sans effets, pas d’effets qui ne soient reliés à une cause. Il ne suffit pas de le proclamer, il faut en apporter la preuve expérimentale. Après d’immenses découvertes successives et des progrès fulgurants dans le diagnostic, le vertige du succès va envahir la profession : c’est alors que se produit le glissement des principes vers un déterminisme péremptoire mais si reposant pour les praticiens. A chaque maladie une seule cause : à la tuberculose, le bacille de Koch ; à la syphilis, le tréponème pâle et le test de Wassermann pour en faire le diagnostic d’où le “BW“ si populaire dans les hôpitaux (on y ajouta Bordet, le traducteur de l’allemand). Devant tout phénomène pathologique, il suffit de faire le test clef pour le classer dans les innombrables “formes cliniques“ (voir toutes les maladies attribuées à la syphilis parce que certains patients avaient aussi, hélas, un BW+).

Cette euphorie a marqué nos anciens, même si des voix rappelaient le rôle de la biologie spécifique des individus appelée “terrain“ comme le proposait Hahnemann, sans succès puisque le déterminisme avait envahi tous les esprits.

 

Le 20ème siècle a en partie balayé cet absolutisme, et la création d’un nouveau paradigme, “les maladies de l’environnement“, va constituer un tournant majeur ; la chaîne des effets et des causes n’est pas rejetée sauf sur un point décisif : dans ces pathologies la cause est toujours multifactorielle, autrement dit, on ne peut pas se limiter à un seul facteur, fût-il dominant, d’autres ont une importance cruciale même si leur nature est très différente. C’est le cas des radionucléides qui sont toxiques chimiquement et radiologiquement, mais surtout qui agissent en corrélation avec de nombreux éléments pas radioactifs du tout (chimiques, biologiques etc.)

Cette manière de raisonner en médecine pour la recherche étiologique, ici multifactorielle, est très difficile car elle exige beaucoup plus d’esprit critique, beaucoup plus de vigilance sur les preuves expérimentales, et plus de modestie dans nos conclusions ; ainsi, la bronchiolite de mon jeune patient est elle liée aux particules fines du diésel, au pollen, aux acariens ou les trois à la fois ?

 

Pour expliquer le lien de cette situation avec les préoccupations de l’AMFPGN dans l’expertise des effets de la radioactivité sur la santé, voici deux exemples récents :

●Notre ami, YOURI BANDAZHEVSKY (médecin héros du Belarus, incarcéré à cause de ses idées sur Tchernobyl, pour qui nous nous sommes battus afin de le faire sortir de prison) a présenté, aux journées sur Tchernobyl en 2016 à Paris, ses derniers travaux sur la zone radio contaminée en BÉLARUS: soupçonnant une carence collective d’acide folique au sein de la population contaminée chronique. Il a eu l’idée géniale de doser dans le sang des sujets jeunes (12 à17 ans) l’HOMOCYSTÉINE (tableau N°1), dosage plus facile et moins onéreux que celui des folates. Les causes de l’hyperhomocystéinémie sont connues (transplantation et insuffisance rénale, coronaropathie et carence en vitamines B) ; il y aurait donc un lien possible entre carence en acide folique (vitamine B9) et les anomalies cardiaques observées par notre collègue, dont les coronaropathies, objectif premier dans sa recherche des effets des radionucléides sur la santé des populations exposées chronique

Dans ses résultats, Bandazhevsky, note les plus fortes augmentations du taux d’homocystéine chez les garçons, et surtout ceux âgés de 17 ans. En conclusion, fidèle à son adage : un effet ne peut avoir qu’une cause, le responsable unique de cette carence ne peut être, pour lui, que …le césium 137 !

La carence en acide folique est classée comme maladie de l’environnement, donc son étiologie est multifactorielle (1,2), ce qui est fondamental pour l’examen critique de son travail, d’autant plus qu’il n’y a pas dans la littérature de lien quelconque entre les effets biologiques du Césium 137(un potassium like)(Figure 1)et les carences en folates (3). Il faut aussi tenir compte du caractère purement indicatif du césium 137 dans la radio contamination chronique qui n’est qu’un polluant parmi tant d’autres (mais facile à détecter) alors que d’autres radio éléments comme le STRONTIUM ou les iodes radioactifs sont autrement plus dangereux, mais moins faciles à mesurer.

Si on revient à la recherche multifactorielle de cette carence collective en vitamine B9, il faut prendre en compte :

  1. Un intervenant extérieur majeur : l’alcool (4,5), car il perturbe les transporteurs biologiques de l’acide folique. Mais les travaux récents montrent que l’hyper homocystéinémie est directement liée à la toxicité de l’alcool en dehors des effets de carence vitaminique B d’où la nécessité d’explorer davantage la prédominance des dosages anormaux chez les garçons de 17 ans.

  2. Si la déficience en acide folique d’une population existe dans le monde occidental comme maladie de l’environnement (6), elle est surtout liée à un changement des modes alimentaires avec carence en légumes frais (y compris les champignons) et aussi à la "sur cuisson" et à l’abus de conserves.

S’il y a une population qui a changé ses habitudes alimentaires, c’est bien celle des réfugiés de Tchernobyl, à cause de la transplantation (1 million d’évacués) et des conseils donnés pour éviter la surcharge en radionucléides (éviter surtout les champignons pour le césium, pratiquer le sur lavage et la cuisson prolongée pour les autres légumes frais).

Dommage, le travail de BANDAZHEVSKY aurait pu être à l’origine d’une grande découverte sur les effets secondaires (side effects) de la radio contamination chronique, s’il avait été complété par une étude comparative d’une population non radio contaminée mais ayant des ressemblances significatives avec les biélorusses concernés.

Cela aurait pu aussi élucider la prédominance chez les adolescents mâles, en contradiction complète avec toutes les études sur les maladies radio induites (dominantes chez les filles). Cela aurait pu aussi être très utile à MAYAK, SEMIPALATINSK et surtout FUKUSHIMA, en prise avec une situation analogue, c’est à dire une survie au prix d’un bouleversement de l’alimentation et du rapport avec l’environnement.

 

●Le deuxième exemple se situe dans une méthode nouvelle proposée par l’IRSN (7) pour mesurer les effets des très faibles doses radioactives chroniques sur le vivant :

Il s’agit de mesurer “le bilan énergétique dynamique“ (DEB pour les Anglos Saxons) :

“Cette approche permet d’analyser le fonctionnement métabolique d’organismes de la naissance à leur mort, et in fine d’étudier l’effet des stresseurs sur la dynamique d’une population. Elle est fondée sur une description …réaliste de la façon dont un organisme utilise l’énergie issue de sa nourriture pour réaliser ses fonctions biologiques majeures. Sa version appliquée à l’éco toxicologie, le DEBTOX, permet de comprendre les effets d’un toxique sur les organismes en observant les perturbations sur la survie, la croissance et la reproduction et en identifiant les processus métaboliques affectés“ (7).

La lecture de 3 thèses inspirées par l’IRSN (8,9,10) repose sur le choix d’un élément radiotoxique, l’URANIUM APPAUVRI (tableau N°2) introduit dans l’environnement de vers ou de crustacés choisis pour leur vie courte (3 à 10 jours) ce qui permet l’étude sur plusieurs générations.

Les résultats sont spectaculaires :

  1. L’assimilation de la nourriture est inhibée sur 3 générations, d’où un déclin de la croissance et de la reproduction de ces petits animaux avec une aggravation des effets toxiques au fil des générations.

  2. Il y a un lien entre la concentration en uranium dans le milieu nutritif et la diminution significative de la ponte et de la survie.

  3. Il y a une altération de l’ADN dès les plus faibles concentrations (2μg/l d’uranium) avec un compartiment “dommage“ qui s’accentue à chaque génération. Rappelons que l’étude de DUBROVA (11) a trouvé le contraire sur les populations autour de SEMIPALATINSK.

  4. Enfin, en plus de l’inhibition de l’assimilation de la nourriture, il y a une dépense énergétique accrue.

Les 3 auteurs ont bien assimilé les caractéristiques des pathologies éco toxiques, en restant prudemment dans le cadre d’une perturbation vitale par un toxique complexe particulier.

Mais ils n’ont pas séparé l’effet toxique chimique de l’uranium appauvri, de ses effets radiologiques comme émetteur alpha/ gamma. La radioactivité utilisée dans le milieu est de 1600 Bq pour 100 mg d’uranium appauvri soit 1,072 mSv, ce qui est en effet une très faible dose. Dans leurs travaux il n’y a rien sur la séparation des 2 effets, ce qui semble raisonnable.

D’où vient alors le problème ? De l’IRSN. Dans sa conclusion de la présentation des 3 thèses : “Au vu de ces résultats, l’IRSN peut désormais étendre cette démarche pour étudier l’effet d’une irradiation chronique aux rayonnements gamma “ (7) ; quel bond en avant, quel retour à la cause unique des effets délétères ! Même si l’IRSN ajoute : “et de l’exposition à des mélanges de substances radioactives avec d’autres stresseurs“.

Tout le facteur de toxicité chimique est renvoyé aux oubliettes, on ne se défait pas si facilement du bon vieux déterminisme : un effet biologique (complexe) ne peut être lié qu’à une seule cause, adieu le multifactoriel.

Mais ne sommes-nous pas nous-mêmes victimes de cet aveuglement ? Dans les maladies radios induites, n’avons-nous pas, nous aussi tendance à rétrécir le champ étiologique à une seule cause niant ainsi la règle multifactorielle ? Et dans un autre domaine, pourquoi tant de réticence à admettre le “multiple chemical sensitivity“ si présent dans nos campagnes ? (Il s’agit d’une intolérance globale à toutes substances chimiques quelles que soient leurs natures)

 

Ces deux exemples nous enseignent combien il est difficile de changer de paradigme, de changer d’état d’esprit pour nous praticiens. Si l’AMFPGN veut jouer son rôle d’expert au service de la population, il va bien falloir nous y mettre, et pour commencer redoubler de précautions et de vérifications dans tous nos propos.

 

 

BIBLIOGRAPHIE

 

  1. HEALTH LINE, carence en acide folique, dec. 2015, online

  2. Cattan D.a · Belaiche J.a · Zittoun J.b · Yvart Effect of Folate Deficiency on Vitamin B12 Absorption, J.Ann Nutr Metab; 26:367–373, 1982

  3. P. Lestaevel, R. Racine, H. Bensoussan, C. Rouas, Y. Gueguen, I. Dublineau, J.-M. Bertho, P. Gourmelon, J.-R. Jourdain, M. Souidi, Césium 137 : propriétés et effets biologiques après contamination interne, MédecineNucléaire 34, n° 2 p 108-118, 2010

  4. Stickel F1, Choi SW, Kim YI, Bagley PJ, Seitz HK, Russell RM, Selhub J, Mason JB. Effect of chronic alcohol consumption on total plasma homocysteine level in rats. Alcohol Clin Exp Res. Mar; 24(3):259-64. 2000

  5. Thakur S, More D, Rahat B, Khanduja KL, Kaur J. Increased synthesis of folate transporters regulates folate transport in conditions of ethanol exposure and folate deficiency, Mol Cell Biochem.;411(1-2):151-60. 2016

  6. Agence nationale de sécurité sanitaire
de l’alimentation, de l’environnement et du travail, vitamine B9 ou acide folique, https://www.anses.fr/fr/content/vitamine-b9-ou-acide-folique,2016

  7. IRSN AKTIS, actualité de la recherche à l’IRSN, La théorie DEB pour comprendre les effets des faibles doses chroniques sur le vivant, p 3/5, juin 2015

  8. MASSARIN S. Etude des effets de l’uranium sur le budget énergétique de population de Daphnia magna, thèse 15/12/2010 CADARACHE

  9. GOUSSEN B. Analyse et modélisation mécanique des réponses micro -évolutives d’une population de Caenorhabditis elegans exposée à un stress métallique radioactif, thèse 27/12/2013, CADARACHE

10-PLAIRE D. Étude transgénérationnelle des altérations de l’ADN et de leurs

conséquences sur les traits d’histoire de vie et le budget énergétique de Daphnia

magna exposé à l’uranium appauvri, Thèse 12/12/2013 CADARACHE.

11- DUBROVA YE, NESTOROV VN, KROUCHINSKY NG. Human mini satellites mutation after Chernobyl accident. Nature, 380, 683-686,1996

 

 

QUELLES PRATIQUES MÉDICALES EN ZONE RADIOCONTAMINÉE ?

 

mars 2015.

Par A.BEHAR
 

[NDLR : Au cours des formations pour les médecins généralistes en partenariat avec la SFMG, cette question s’est trouvée au centre des demandes des collègues. Ce texte est une première tentative de réponse]

C’est grâce au suivi des populations en santé publique, dans les vastes zones radio contaminées actuelles, suite aux accidents nucléaires militaires et aux essais atomiques, que l’on a appris la nature exacte des enjeux de santé. Maintenant, les accidents nucléaires civils prennent le relai avec des similitudes et des différences mais avec un point commun : l’existence de populations nombreuses qui vivent en permanence dans ces zones contaminées chroniques.

 

 

  LES ZONES RADIO CONTAMINÉES MILITAIRES

 

 

carte Mayak

 

 

LE CAS DE LA SIBÉRIE : C’est le plus ancien exemple de contamination radioactive par accident militaire, persistante encore aujourd’hui. Voici les faits : En 1950, à MAYAK (en OURAL, à l’intérieur de la zone interdite dévolue aux armes nucléaires), il y eut des rejets dans la rivière TECHA de 76 milles mètres cube de  produits radioactifs (surtout du strontium et du césium) avec une activité de 100 millions de curies. En septembre 1957, à Kychtym (dans la même zone interdite) une explosion chimique et atomique a provoqué un panache de 350 Km avec une activité de 50 millions de Curies. Malgré l’évacuation clandestine de 10 000 personnes, une grande partie de la population TARTARS/BASHKINS est restée sur les lieux depuis 66 ans ! Pas d’études fiables sur l’excès de leucémies et cancers jusqu’en 2004 (1) où on étudie l’excès de cancer du sein (connu comme étant le plus radio induit), par la méthode cas/ témoin et sur un échantillon très significatif (18382 cas).

On trouve un risque relatif très élevé *: RR/Gy= 4,99 (0,8®12, 76) dépassant très largement le risque pour les survivantes d’Hiroshima.

 

Le cas du KAZAKHSTAN : Il s’agit ici des essais nucléaires soviétiques à  SEMIPALATINSK de 1949 à 1989 : 470 essais atmosphériques puis souterrains. Comme au Nevada ou en Polynésie, il y a une vaste zone contaminée mais ici elle est habitée par 1 million et demi de nomades sédentarisés ! Le dernier bilan exhaustif date d’octobre 2014 (2) avec un excès de cancer du poumon (RR : 1,56), du sein (RR : 1,31), de l’estomac (RR= 1,21) et de la peau (RR : 1,09)

 

 

Semipalatinsk mutation

 

Plus intéressantes encore sont les 2 études de 2002(3) et 2014(4) sur les stigmates biologiques de la vie en zone contaminée pour les 3 générations. Plus que la dosimétrie biologique** où les anomalies des chromosomes sont labiles par dilution, c’est les mutations de l’ADN, plus exactement celles des mini- satellites***, qui sont significativement élevées (comme dans une étude précédente en Belarus (5 et 6). Sur les 3 générations on trouve des anomalies surtout dans la génération née pendant les essais atmosphériques (7).

Sur le schéma : 2 premières colonnes, différence significative entre sujets Po et leurs témoins F1; 2 colonnes suivantes,  à comparer avec les colonnes des mini-satellites 1 et 2. il s’agit de mutations spontanées (très haute significativité).
 

  • LES ZONES RADIO CONTAMINÉES CIVILES

 

LE CAS DE LA FRANCE : Si les accidents de SAINT LAURENT DES EAUX n’avaient pas été tenus secrets, comme  la fusion du cœur du réacteur le 17 octobre 1969, avec fusion de 50Kg d’uranium, on aurait pu suivre le devenir de la zone contaminée. De même après le deuxième accident du 13 mars 1980 avec fusion de 20Kg d’uranium au réacteur N°2, avec un panache vers la Loire.

Que retenir des zones radio contaminées après Tchernobyl et Fukushima ?

Même si cette donnée n’est pas la plus importante en terme de morbidité, après Tchernobyl, il est apparu dans les zones contaminés un excès de cancers de la thyroïde surtout de l’enfant et de l’adolescence : 6 000 cas recensés en Belarus et Ukraine, alors que la probabilité de survenue pour la 1ère et la 2ème enfance est de 1/1million. Pour le moment, à Fukushima, les premières études (8 et 9) montrent une faible prévalence des cancers de la thyroïde en général (18/100 000 versus 20/100 000 au japon) et pas de cancers papillaires chez les enfants (mais un excès de cas pour les adolescents).

Le séjour au long cours dans des zones même faiblement radios contaminées ont donc des conséquences vérifiées sur la santé et entrainent aussi des effets sur l’ADN des populations. C’est à partir de ces constatations qu’il nous faut situer notre pratique dans de telles zones. Le PPI de février 2014 en France prévoit celle-ci dans la gestion post accidentelle nucléaire (10).

 

QUELLE PRATIQUE MÉDICALE EN ZONE RADIO CONTAMINÉE ?

    

A RETENIR EN PRIORITÉ : 46% DES PRATICIENS DE FUKUSHIMA SONT PARTIS.

Et l’évacuation des malades s’est avérée très difficile (embouteillage): 573 décès (parmi les 840 hospitalisés + les privés) faute de soins, sont officiellement attribués au PPI. Le corps médical doit rester en place mais en veillant aussi à sa sécurité, d’où les précautions particulières pour les praticiens :

1- SE PROTEGER DE L’EXPOSITION EXTERNE ET DE LA RADIO CONTAMINATION PAR VOIE AÉRIENNE.

Notre action n’est prévue qu’en période post accidentelle, c’est à dire en zone vérifiée compatible avec un séjour humain, confirmé par dosimétrie globale. La prévention principale réside dans la gestion du temps de séjour. Pour se faire, il faut être muni  d’un compteur de débit de dose (sous forme de stylo) que l’on porte sur soi. 3 situations sont possibles :

-       Le compteur en temps réel reste entre 2 et 7mSv/h, on peut envisager un temps de présence long, compatible avec les nécessités médicales

-       Le compteur indique des débits de doses entre 7 et 35 mSv/h, le séjour dans cette zone doit être mesuré, de l’ordre de quelques jours

-       Le compteur dépasse 35mSv, jusqu’à 2 mSv/h. Il s’agit d’une zone dangereuse, le séjour ne peut dépasser quelques heures.

En pratique, la solution adoptée (sur initiative associative) par nos collègues japonais est celui d’équipes médicales mobiles en rotation permanente avec au plus un séjour de 15 jours. Un tel débit de dose est en principe de courte durée, sauf s’il se forme des points chauds, d’où l’importance des mesures en temps réel du débit de dose.

2- SE PROTEGER DE LA CONTAMINATION RADIOACTIVE PAR VOIE CUTANÉE ET PAR INGESTION.

Celle-ci persiste très longtemps, des dizaines d’années. Dans l’exercice médical, c’est le risque de contamination cutanée qu’il faut privilégier : tous les gestes suivants ont pour but de minorer celle-ci et aussi de prévenir des accidents :

Le port de gants jetables est nécessaire, ainsi que de blouses, sinon, il faudra les décontaminer.

Il faut définir de façon précise un plan de travail en éliminant tous les objets inutiles pour les soins (papiers, livres, formulaires etc)

Pour les instruments, utiliser des plateaux à bords relevés nettement séparés d’avec le matériel « propre » (ce dernier étant dans un 2ème plateaux)

Décontamination journalière par brossage des téguments et lavage de tous les instruments utilisés. Le matériel jetable (gants..) doit être confiné puis évacué.

Pour la contamination par ingestion (boisson, aliments) ne pas utiliser les produits locaux, d’où l’intérêt des équipes mobiles.
 

En conclusion, des soins sont possibles et indispensables en zone radio contaminée, avec ces précautions indiquées. Cela suppose une information préalable et la fourniture des moyens de détections.

 

BIBLIOGRAPHIE
 

1-    OSTROUMOVA et al, Breast cancer incidence following low dose rate environmental exposure, TECHA river cohort, 1956-2004, BJC, 99, 11, p1940/1945, nov 2008

2-    - Rakhypbekov, Incidence of selected cancers in SEMEY east Kazakhstan. E.J.P.HEALTH, 24,2, p166, 2014

3-    2-Gusev BI et al, The Semipalatinsk nuclear test site first assessment of the radiological situation, Rad. Env. Bioph. 36, p 201/204, 1997

4-    3- Dubrova YE et al, Nuclear weapons tests and human germ line mutation rate, SCIENCE, 295p1037, 2002

5-    DUBROVA YE, et al, Human germ line mutation rate in BELARUS after Chernobyl fallout, NATURE, 380,p693, 1996

6-    DUBROVA et al, Analysis of human families after Chernobyl fallout in Belarus, Mutat. Res., 381, p267, 1997

7-    4- Bersimbayev R, The estimation of genetic risk at long term influence of radiation on exposed population and its descendants, IPPNW Astana congress, 2014

8-    5- KIMURA Sh, Health effects of the Fukushima disaster, international comparison of internal exposure in Fukushima and Chernobyl, IPPNW Astana congress, August 27, 2014

9-    6- Université médicale de FUKUSHIMA, réexamen de 82 101 sujets (37,9%) de la thyroïde, texte en japonais, 10 décembre 2014

10-7- Premier ministre (SGDSN), Plan national de réponse aux accidents nucléaires ou radiologiques majeurs, 200, SGDSN, PSE, PSN, février 2014.
 

GLOSSAIRE
 

*RR : risque relatif rapporté à l’unité de dose absorbée le GRAY. RR normal=1

**DOSIMÉTRIE BIOLOGIQUE : consiste à mesurer le nombre d’anomalies spécifiques  du caryotype, cette évaluation doit être faite au moment même de l’irradiation, car ensuite les cellules fautives sont diluées au cour du temps dans l’ensemble des cellules nouvelles.

***MINI SATELLITES : Ce sont des allèles de l’ADN particulièrement instables qui mutent sous l’effet des rayonnements ionisants.

DÉBIT DE DOSE : c’est la dose mesurable par unité de temps, par exemple milli sievert par heure. Le compteur porté dans notre poche évalue ce débit dans notre environnement immédiat comme représentatif de notre irradiation.

 

 

UN NOUVEAU REGARD SUR LA CATARACTE RADIO INDUITE

 

14/07/2014

par A.BEHAR

 

 

LES FAITS: Voici l’application concrète par l’Euratom (décembre 2013) de la déclaration de la commission internationale pour la protection contre les rayonnements ionisants (CIPR) du 21 avril 2011 souhaitant un abaissement du seuil d’apparition des cataractes induites à 0,5 Gray, et la limite annuelle de dose équivalente à 20 mSv:

“Pour les travailleurs susceptibles d’être exposés, la directive introduit une limite annuelle de dose efficace de 20 millisieverts (mSv), en remplacement de la valeur de 100 mSv sur cinq années consécutives. Dès 2003, cette limite avait été inscrite dans le code du travail (20 millisieverts sur 12 mois consécutifs). Toutefois,  la limite de dose équivalente de 150 mSv sur 12 mois consécutifs pour le cristallin (œil), devra être modifiée et réduite à 20 mSv par an”. (1)

La directive de l’Euratom sera intégré dans notre code du travail en 2014 sauf la révision du délai maximal d’apparition de la cataracte après irradiation toujours fixé à dix ans et sans modification de la liste actuelle des maladies retenues pour indemniser les vétérans.

RAPPEL DES ÉPISODES ANTÉRIEURS.

La cataracte radio induite est reconnue depuis longtemps, elle figure dans le tableau N°6 des maladies potentiellement liées à l’exposition aux rayons ionisants de 1946, mais elle n’est retenue que pour des irradiations massives (2 à 5 Gray) avec destruction totale du cristallin. Donc, les vétérans exposés aux essais atmosphériques ne peuvent pas faire valoir leurs droits même s’ils ont une atteinte particulière du cristallin (ou par ailleurs une rétinopathie).

 

Figure 1 : cataracte sous capsulaire postérieure

A partir d’une constatation,(2) c’est à dire la différence entre les cataractes usuelles du vieillissement par dégénérescence fibreuse du noyau protéique et les cataractes imputées aux rayons ionisants de type sous capsulaire postérieure, 2 séries de données vont bousculer l’ancienne certitude.

- L’épidémiologie tout d’abord. Toutes les études récentes confirment les différences profondes entre cataracte des sujets âgés, proportionnelle à l’âge, et les cataractes sous capsulaire postérieure des irradiés, d’autant plus fréquentes que la victime est plus jeune.

Par exemple, l’étude des survivants d’Hiroshima et Nagasaki exposés à 1gray au cristallin (3) montre que 12% ont une cataracte nucléaire (comme la population témoin à cet âge), 29% une cataracte corticale, mais 41% une cataracte sous corticale postérieure, ce qui est considérable. Une autre étude sur les mêmes sujets (4) retrouve des fréquences similaires mais avec une irradiation estimée à 700 mGy, et cet auteur soulève l’hypothèse d’un effet sur le cristallin sans seuil !

La grande enquête sur les liquidateurs de Tchernobyl (5-6) portant sur l’incidence des cataractes, apporte un éclairage nouveau. L’étude porte sur 8607 liquidateurs (8292 hommes et 315 femmes). La grande majorité avait moins de 30 ans au moment du désastre et moins de 50 ans pendant l’enquête. L’idée de base est la constatation de 5 stades dans l’opacification du cristallin : depuis le stade 1 avec détection de quelques agrégats ou granulations corticales, une opacité de 25 mm et une vision normale jusqu’au stade 5 avec opacité totale et donc une cataracte constituée. Les examens ophtalmologiques ont été répétés deux fois pour évaluer l’incidence. Les résultats montrent une incidence forte de cataractes bilatérales quelque soit le stade dans cette population jeune (moyenne de 30%). Plus intéressant encore, l’étude de la corrélation entre la survenue de la cataracte et la dose de rayonnements estimée au cristallin montre qu’il existe au stade 1 un risque significatif en dessous de 400 mGy (en moyenne 340 mGy) ; ce risque relatif stagne ou diminue aux plus fortes doses. Ils retrouvent aussi la fréquence élevée de cataracte sous corticale postérieure ; comparée à la prévalence d’une population américaine (âge moyen de 53 ans) qui est de 5%, la prévalence est de 17%  pour leur population (âge moyen de 45 ans) !!

Pour la première fois, le caractère déterministe strictement dose/effet dans la survenue des cataractes radio induites est remis en cause, et pour la première fois le mécanisme biologique (c’est à dire le mode d’accumulation des déchets cellulaires dans le cristallin du stade 1 au stade 5) est privilégié au détriment du mécanisme physique (action directe et quantitative du dépôt d’énergie sur les cellules germinatives).

 

 

Figure 2 : cataracte-sous-capsulaire-postérieure-évoluée

 

- Les mêmes auteurs ont aussi fait progresser la compréhension du mécanisme de radio induction en précisant la nature du dommage génotoxique due aux rayonnements ionisants.

Par une méthode proche de la dosimétrie biologique, ils ont démontré le type de conséquence mesurable des agents génotoxiques et spécifiquement, des rayons ionisants (7). L’action mutagène majeure sur l’épithélium de la corticale antérieure est représentée par quelques translocations mais surtout par la formation de micronoyaux, les mêmes que l’on détecte aujourd’hui par la méthode FISH. Il s’agit bien là d’une action directe concomitante avec l’apoptose des autres cellules irradiées. Mais 2 mécanismes vont apparaître APRÈS l’irradiation, indépendamment de la production primitive des micronoyaux:

-Le temps  nécessaire pour accumuler les cellules fautives est très différent selon les sujets, et il peut-être très long, “des années” dit l’auteur. L’interférence avec la production de cellules normales qui vont migrer dans le cristallin est aléatoire ; le tropisme des cellules avec micronoyaux va se faire progressivement vers la zone sous capsulaire postérieure.

-L’équilibre entre l’élimination des cellules anormales par la mort programmée (apoptose) et l’accumulation des cellules avec micronoyaux dans la zone postérieure du cristallin reste variable et peu connue.

On retrouve ici le débat souvent évoqué dans M et GN sur les effets non ciblés (8)  c’est à dire l’interférence avec les cellules non irradiées (effet de proximité ou “bystander effect”), et avec les lignées cellulaires (instabilité génomique).

Cela ne veut pas dire qu’il n’existe pas un effet déterministe en fonction de la dose, mais que très probablement il existe aussi, comme dans tous les effets des rayons sur le vivant, un effet stochastique, c’est à dire aléatoire et non relié étroitement à la dose. Comme le dit WASSILIEFF :”L’existence d’un seuil n’est plus certaine, et si seuil il y a, il est nettement inférieur à ceux retenus par la CIPR 103″ (9)

Déjà SOPHIE JACOB (IRSN 2009), en commentant l’étude sur 42 cardiologues interventionnels (10), avec 43% de cataractes contre 12.5% dans la population témoin, écrivait : “Jusqu’au début des années 90, on estimait que la cataracte ne pouvait être induite que par de fortes doses de rayonnements ionisants. Le suivi de cohortes composées de survivants d’Hiroshima, de liquidateurs de Tchernobyl ou encore d’astronautes, a néanmoins fait naître un soupçon sur les faibles doses“.
 

QUE POUVONS NOUS FAIRE A PARTIR DU SUCCES DE NOS THÈSES DE 2010 ?
 

Sur nos 3 demandes de 2010, 2 sont satisfaites (l’abaissement de la dose seuil au cristallin et le retour à 20mSv /an pour les travailleurs exposés), et une pas encore. Mais c’est celle-ci qui nous tient le plus à cœur: “Faire évoluer la loi actuelle sur l’indemnisation des vétérans des essais nucléaires pour que cesse la frilosité actuelle sur ce sujet et que justice leur soit enfin rendue”.

Mais nous en rajoutons 3 autres:

1-      Pour les travailleurs exposés à l’irradiation externe comme pour les populations à risque, l’utilisation systématique du dépistage au stade pré cataracte en utilisant l’échelle en 5 stades mise au point pour les liquidateurs de Tchernobyl. Cela concerne aussi nos confrères cardiologues interventionnels.

2-      Pour ces mêmes populations comme pour les vétérans des essais nucléaires, l’abolition du délai d’apparition limité à dix ans, pour un délai réaliste jusqu’à 30 ans, et ceci pour les cataractes sous capsulaires postérieures.

3-      Pour tous ces sujets à risque en général nettement plus jeune que la moyenne des patients atteints de cataracte centrale, privilégier la prévention possible si le dépistage est précoce, et peut être modérer l’enthousiasme chirurgical qui peut être fâcheux pour ces patients à longue espérance de vie.

La directive de l’EURATOM est un premier pas, à nous d’agir pour qu’il y en est d’autres.
NDLR: Nous ne pouvons pas être seulement des lanceurs d'alerte!!! Nous ne pouvons pas nous limiter à la prévention et au seul diagnostic des maladies radio induites sans ouvrir le vaste champ des traitements et de la conduite à tenir.

Nous avons posé cette question à propos des cataractes radio induites  dans un article de MGN N°25 de 2010: "Ceux qui nous gouvernent ont-ils des yeux pour voir?" La réponse est venue dans un sens favorable de l'Euratom. Revenir sur cette question est donc légitime et conforme à notre mission. Ce que nous voulons est simple, que la cataracte des vétérans des essais nucléaires soit reconnue enfin. L'adjudant chef MULLER mort aveugle doit être la dernière victime de l'injustice faite dans ce domaine aux "irradiés de la République"]
 

BIBLIOGRAPHIE

 

1- ASN (autorité de sûreté nucléaire): 24/01/2014 16:45 Note d’information

2- MERRIAM GR JR WORGUL BV : Expérimental radiation cataract, its clinical relevance, Bul.    NY ac.med. 1983, 59, 372-392

3. MINAMOTO et al : Cataract in atomic bomb survivors,  Int.J.Rad.Biol. 2004, 80, 339-345

4.NAKASHIMA et al : A reanalysis of atomic bomb cataract data. He. Phys. 2002, 90, 154-160

5. OMS : Health Effects of the Chernobyl Accident and Special Health Care Prog. (2006)

6. B.V.WORGUL et al: Cataracts among Chernobyl clean-up workers : implications regarding permissible eye exposures  Rad. Res. 2007,167, 233-243.

7. B.V.WORGUL et al: Evidence of genotoxic damage in human cataractous lenses, Mutagenesis 1991, 6, N°6, 495-499

8-IRSN, Synthèse des rapports de l’UNSCEAR 2003-2007, IRSN/DOC 2006 Ed.

9. WASSILIEFF : Cataracte et rayonnements ionisants, Radioprotection, 2009, 44, 4, 505-517.

10. DURAN D et al: Cataracts in interventional cardiology personnel, retrospective evaluation  study of lens injury and doses. Eur. Heart J. 2009, 30, 872

 

 

 

QUELLES LEÇONS FAUT-IL TIRER DE LA CATASTROPHE DE FUKUSHIMA POUR LES MÉDECINS PRATICIENS?

 

Mars 2013.

Dr. A.BEHAR

 

Depuis sa création, l'AMFPGN a structuré son action autour d'une constatation simple, émise par notre président fondateur Pierre PERNIN; "En cas de conflit nucléaire, inutile d'appeler votre médecin", autrement dit, il n'y a aucune possibilité curative, seule la prévention est efficace. Au delà d'Hiroshima et Nagasaki, un autre chalenge est apparu: celui des accidents graves voire des catastrophes du nucléaire militaire comme à Mayak en Russie, ou du nucléaire civil comme à Tchernobyl et Fukushima. La destruction directe ne s'y retrouve pas comme après une bombe atomique, mais les effets durent longtemps et laissent une menace équivalente pour les populations concernées que celles qui a pesée sur les "hibakushas". La contamination radioactive, de l'air des sols et surtout des vivants n'en finit pas. La rivière "TECHA" charrie toujours de la radioactivité en Sibérie après la catastrophe de Mayak dans l'Oural, par exemple. Dans ces cas aussi il n'y a pas de traitement curatif, la prévention reste la seule arme mais il s'y ajoute la gestion médicale à long terme des victimes actuelles et de leur descendance.

C'est dans cet état d'esprit que nous nous proposons de tirer un premier bilan un an après de FUKUSHIMA sous le seul prisme de la santé et avec une seule cible; la place des médecins praticiens confrontés à cette situation.

 

 

Figure : Zones affectées par des ordres d’évacuation à la date du 5 septembre 2015

 

I- QUE FONT LES MÉDECINS AU MOMENT MÊME DE L'EXPLOSION NUCLÉAIRE?

 

Voici le scénario vécu par nos collègues au sein de la population japonaise.

Le vendredi 11 mars 2011 à 14h45, un séisme à eu lieu de magnitude neuf avec un épicentre qui se situe à des centaines de Km du littoral de Fukushima, avec des destructions notables à terre. A 15h27, le tsunami submerge la centrale nucléaire de Fukushima DAIICHI.

A 16h46, la "situation d'urgence nucléaire" est déclarée dans la centrale.

A 21h23, le gouvernement ordonne l'évacuation dans un rayon de 3 Km et le confinement de la population entre 3 et 10 Km de la centrale.

C'est donc en une après-midi que les habitants de cette zone, survivante du tremblement de terre et du tsunami apprend qu'ils sont en plus victimes d'une contamination radioactive massive surtout liée au panache qui s'échappe de la centrale. Nos confrères médusés, avec une infrastructure hospitalière détériorée et en plus une interdiction de circuler, vont devoir se débrouiller pour assister médicalement une population qui est confinée ou évacuée.

A ce stade, une seule mesure préventive est possible,la prise d'iodure de potassium pour protéger la glande thyroïde et minimiser les cancers radio induits de cet organe, uniquement dans des catégories humaines à risque (enfants, adolescents …). Nous savons par ailleurs que cette prise d'iode "froid" n'est efficace dans un intervalle de temps très court au maximum 6 heures après la contamination par l'iode radioactif. En fait, il faudrait anticiper ce contact 24h avant, pour ingérer l'iodure de potassium. Malheureusement, Tokyo n'a ordonné l'administration des comprimés d'iode que 5 jours après le 11 mars! Dans 2 villes KUTUBA et TOMIAKA , selon le rapport de GREENPEACE INTERNATIONAL (1) la distribution a été anticipée, et à MIHARU les gens ont ingéré les comprimés à temps ce qui a entraîné un blâme pour la commune de la part des autorités administratives. L'iode n'a pas été distribuée aussi pour les évacués, et les tergiversations sur le seuil mesuré d'iode 131 a conduit à une pagaille ingérable, le seuil proposé variant de 13 000 ipm (impulsions par minute sur le compteur externe) à 100 000 ipm! Les conclusions de DAVID BOILLEY, président de l'ACRO (association pour le contrôle de la radioactivité dans l'ouest) est sans appel (2):

"L'administration des comprimés d'iode indispensables pour la prévention du cancer de la thyroïde s'est révélée très complexe. Les autorités japonaises n'ont pas su géré correctement leur distribution. La population ne savait plus quand elle devait les ingérer ce qui, ajouté à la rupture de communications et à la perte de confiance envers les autorités, conduisit à une situation chaotique. La prophylaxie basée sur l'iodure de potassium n'a pas du tout fonctionné."

Dans tous les cas, les médecins généralistes n'ont été ni consultés ni concernés, la responsabilité médicale est restée exclusivement attribuée aux administrations locales et nationales.

 

II- DU VENDREDI 11 MARS AU VENDREDI 22 AVRIL, LA PHASE AIGÜE DE LA CONTAMINATION RADIOACTIVECONTINUE.

 

En réponse, le plan évacuation/confinement des habitants continue, sauf que:

Le confinement s'étant jusqu'à 30 Km de la centrale.

La zone d'évacuation s'étant jusqu'à 50 Km le 22 avril, et la zone interdite se réduit à 20 Km de la centrale.

- Le confinement et ses effets pervers:

Il suppose le calfeutrage total de toutes les arrivée d'air, la suppression totale de toute ventilation dans les habitations, et l'interdiction absolue de toute circulation. Les problèmes sont devenus insolubles après 10 jours, et la prolongation du confinement jusqu'à 30 jours imposé à cause des rejets massifs et continus de la radioactivité dans l'air ambiant et dans l'eau, n'a fait qu'aggraver la pénurie d'eau et de médicaments. Cette situation explique le SOS sur Internet du maire de MINAMI SOMA (3) appelant au secours pour secourir les 20 000 habitants confinés en détresse. Surtout l'impuissance programmée du corps de santé a conduit à une réponse terrible mais explicable, comme le résume un médecin généraliste de FUKUSHIMA (4): "Mon travail est de protéger les gens. Parmis les médecins, il y a trois catégories; ceux qui s'échappent, ceux qui estiment qu'ils n'ont pas le choix et ceux qui décident de rester". Le résultat cité par GREENPEACE INTERNATIONAL (1) :

" Selon une enquête menée par une association d'hôpitaux et de cliniques de la province de FUKUSHIMA fin juillet 2011, des centaines de médecins et d'infirmières ont démissionné des établissement de cette zone depuis l'accident. Il y a eu 125 médecins à temps plein qui ont démissionné dans 24 hôpitaux de la province soit 12% des médecins travaillant dans ces institutions. Quand aux infirmières, 407 d'entre elles ont quitté leur poste dans 42 hôpitaux soit 5% du personnel infirmier dans ces établissements. Leur départ a conduit certains hôpitaux a suspendre les soins d'urgence de nuit. Ces démissions ont surtout été nombreuses dans les 4 hôpitaux de MINAMI SOMA, soit 46% de la totalité des effectifs médicaux pour ces 4 établissements. 16% d'infirmières en ont fait de même.". A cette désertification médicale brutale s'ajoute le désarroi et l'impréparation de la poignée de praticiens restée dans la province, confrontés à la détresse de leur patients, comme l'exprime l'un des leurs: " Juste après la catastrophe, le gouvernement a dit: vous n'allez pas être affectés immédiatement, cela a terrifié tout le monde. Et pour rassuré, il a expliqué, ce n'est pas grave, c'est comme prendre ou subir des rayons. Mais ce n'est pas vrai car ici, pour nous tous, c'est 24h/24 et sur le long terme!" (4)

- Qu'en est-il pour les habitants évacués?

Malgré l'expérience du Japon à appréhender les catastrophes naturelles, les évacuations ne se sont pas déroulées aussi bien que prévu (2). Le séisme a détruit de nombreuses routes. Les bouchons ont ralenti l'évacuation ainsi que les groupes électrogènes transportés par camion pour dépanner la centrale nucléaire, Les gens fragiles qui ne pouvaient fuir par leurs propres moyens se sont trouvés extrêmement vulnérables.

"Ce fut particulièrement le cas des patients des hôpitaux et des centres de soins. L'évacuation de I'hôpital de FUTABA s'est avérée désastreuse : les patients incapables de se déplacer seuls, notamment ceux qui étaient alités pour maladie grave, furent abandonnés pendant trois jours, sans soins ni nourriture.

Les patients évacués furent envoyés dans des abris sans structure médicale pour assurer leurs soins. Finalement. 45 des 440 patients de l'hôpital de FUTABA et de la maison de soins pour personnes âgées, située non loin, moururent. Ceci s'est produit malgré les directives émises précédemment par le gouvernement central concernant l'évacuation des personnes âgées et les handicapés en cas de catastrophe naturelle. En tout, il y avait 840 personnes au sein des structures médicalisées ou autres dans le rayon d'évacuation de 20 Km.

Au total 573 décès furent attestés comme étant liés à la catastrophe nucléaire par 13 municipalités touchées par la crise nucléaire. 29 cas sont encore en cours d'instruction. Un tel certificat de décès lié à une catastrophe naturelle est délivré lorsque la mort n'est pas directement causée par une tragédie, mais par la fatigue ou des suites de I'aggravation d'une maladie chronique due à la catastrophe". (2)

La décontamination individuelle des habitants évacués s'est effectuée dans très peu de cas, la raison en est très simple: le manque d'eau non contaminée à cause de la destruction du réseau de distribution. La seule solution appliquée fut une remontée considérable du seuil d'utilisation de la décontamination de 13 000 ipm au compteur externe à 100 000 ipm, pour économiser l'eau. Il n'y a pas eu de prise en compte des groupes à risques comme les enfants, ce qui explique les taux de radioactivité urinaire élevé dans les urines des enfants détecté par l'ACRO (2)

 

III- DE LA CONTAMINATION AIGÜE à LA CONTAMINATION CHRONIQUE:

 

Un an de radioactivité du Nord Japon, jamais homogène et totalement variable d'un jour à l'autre, et d'un terrain à l'autre.

Un an après la catastrophe nucléaire, la contamination radioactive continue car l'accident n'est pas maîtrisé. Comme à Tchernobyl, l'atteinte de la chaîne alimentaire est très fortement et elle est massive pour la filière piscicole, par les radionucléide, ce qui est une spécificité japonaise.

Cette situation va rester longtemps d'actualité malgré une improbable et tardive décontamination des sols. La prévention de la survenue des maladies radio induites est ici très difficile et ingérable pour des praticiens non formés à cette discipline, et livrés à eux mêmes.

L'apprentissage majeur, c'est à dire la pratique de la médecine en milieu confiné, est réservée à une petite poignée d'urgentistes, alors qu'il s'agit du problème quotidien de tout le corps de santé sur le terrain. Nos confrères japonais non entraînés en la matière ne savent pas qui croire, et surtout pas les sirènes faussement rassurantes du gouvernement.

Ils sont confrontés à une contamination inhomogène et variable avec une incidence forte sur la santé publique, y compris sur le stress et l'anxiété de la population. L'actualité est dans la détection des points chauds y compris dans les zones non déclarées contaminées par les autorités. Par exemple le 30 juin 2011, le gouvernement central a désigné 113 foyers de DATE comme points chauds, avec une recommandation d'évacuation des habitants. "DATE" se trouve à environ 80 Km de la centrale de Fukushima DAIICHI. Le 21 juillet , le gouvernement a désigné 59 points chauds en quatre endroits de la ville de MINAMI SOMA avec encore appel à l'évacuation. Le 3 août, 72 nouveaux foyers dans la même cité ont également conduit à une évacuation. Globalement, schéma appliqué à Hiroshima et Nagasaki, qui consiste a tracer des cercles concentriques au tour de l'épicentre du désastre comme l'impact de la bombe atomique ou la centrale de FUKUSHIMA, s'est avéré erroné. Des points chauds peuvent se trouver à 80 Km du centre voire plus (y compris à Tokyo à 250 Km) avec en intervalle des zones peu ou pas contaminées. Le seul marqueur fiable reste la dose estimée de radioactivité des individus. La réponse en terme homogène de l'élévation des seuils admissibles par zone est totalement inopérante, comme pour les écoliers de FUKUSHIMA avec le passage de la limite de dose de 1 à 20 mSv. Une fois de plus, la notion de groupes à risques parmi les présumées victimes doit être privilégiée dans cette santé publique particulière. La contradiction avec le dénie des autorités qui ne savent raisonner qu'en terme général et global conduit inéluctablement à la situation au Japon, où personne ne croit plus dans la parole du gouvernement, tant la contradiction est grande entre ses ukases et le réalité pratique. Il s'ajoute ici un phénomène nouveau, inconnu à Tchernobyl: "l'évacuation volontaire".

Le fait que la dangerosité des rayonnements ait été niée par un certain nombre de représentants officiels a d'une part contribué au manque de précautions et de mesures de protection pour une partie de la population, et d'autre part à une défiance profonde des personnes qui ont décidé d'évacuer volontairement.

Bon nombre de gens se sont relogés par leurs propres moyens pendant, ou après la crise, même

s'ils n'en avaient pas reçu I'injonction ni la recommandation. Certaines familles habitant les territoires contaminés ont envoyé leurs enfants chez des parents ou des amis. Dans les zones rurales, les anciens sont généralement restés dans leur maison tandis que les jeunes générations ont quitté les lieux.

L'évacuation volontaire est totalement justifiée dans de nombreuses zones. Mais elle disloque

les communautés et les services publics : les infirmières, les médecins, les enseignants et autres

professionnels indispensables sont maintenant en nombre insuffisant. Des magasins ont dû fermer par manque de clientèle. En octobre 2011, ils étaient déjà 36 000 résidents à avoir évacué volontairement. Quelque 70 % à 80 % des 160 foyers qui ont fui à Sapporo sont composés d'une mère et de ses enfants qui se sentent en danger dans leur vie quotidienne et continuent à s'inquiéter pour les membres de leur famille restés dans la province de Fukushima.

Autre donnée différente avec Tchernobyl, la pénurie alimentaire;

Un accident nucléaire de grande ampleur déclenche toujours une grave crise alimentaire à long terme. La première année est la pire car elle peut conduire à des pénuries alimentaires. Pour les pays dont I'exportation de produits agro-alimentaires est importante, un désastre nucléaire ferme également les portes de l'exportation et bouleverse l'économie. Selon les estimations du ministère de l'Agriculture, des Forêts et de la Pêche, 44 pays et territoires ont, soit interdit l'importation agroalimentaire en provenance du Japon, soit exigé que les produits importés soient contrôlés, même s'ils étaient considérés comme sans danger et vendus dans leur pays d'origine.

Des contrôles alimentaires étendus sont nécessaires pour protéger les consommateurs. Mais il est impossible de tout tester. La préfecture de Fukushima a produit 356 000 tonnes de riz en 2011. Les autorités préfectorales mettraient environ 30 ans pour contrôler tous les sacs de riz de 30 kg avec l'équipement dont elles disposent actuellement (2).

En outre, les autorités japonaises ont décidé d'autoriser la production d'aliments dans les zones contaminées sauf pour les produits qui présentaient des niveaux de contamination au-dessus de la limite. Cette politique est nécessairement faillible, car il est impossible de tester tous les produits alimentaires. Les institutions ont été incapables d'anticiper et d'éviter les nombreux problèmes. tels que la contamination de la viande de boeuf causée par la consommation par le bétail de paille de riz contaminée. Elles ne s'attendaient pas non plus à ce que les feuilles de thé présentent un taux de contamination supérieur à la limite à Shizuoka à environ 300 Km de la centrale nucléaire.

Le riz occupe une place prépondérante dans I'alimentation japonaise. La moisson débutant en août,il restait largement assez de temps pour préparer des contrôles efficaces. Officiellement, tout s'était déroulé comme prévu jusqu'au 16 novembre, mais, le riz récolté dans le secteur d'ONAMI de la ville de Fukushima a affiché un taux de césium radioactif de 630 Bq/kg dépassant la limite de 500 Bq/kg.

Il s'est avéré Que 15 % du riz cultivé dans ce secteur prétendument sans danger présentait des

niveaux excessifs de radioactivité. Finalement, un embargo a été mis sur la commercialisation de riz en provenance de trois villes de la province de Fukushima.

La population est donc réticente à acheter des aliments produits dans les environs des zones

contaminées. La province de Fukushima produit environ la moitié de la production de pêche (fruit) au Japon. En saison, les pêches de Fukushima s'amoncelaient à I'entrée des supermarchés, avec des prix cassés, sans se vendre (2).

 

 

 

POLYGONE DE QUIRRA (SARDAIGNE): RETOUR SUR LES LIEUX DU CRIME. Septembre 2013.

 

Par F. COHEN BOULAKIA, A.BEHAR

 

 

Tour contrôle polygone

 

Nos lecteurs se souviennent sans doute de la triste histoire du polygone de tir italien de QUIRRA en Sardaigne (MGN, 2, juin 2012), avec les conséquences sanitaires pour les bergers (et leurs moutons) d'une pollution aux métaux lourds avec en tête le THORIUM 232.

Un courageux procureur avait inculpé 20 hauts dirigeants concernés par cette catastrophe et avait réussi à faire de cette affaire un enjeu national. L'OTAN, locataire payant des lieux était en accusation et nos missiles "MILAN" aussi. Le dernier bilan fait état de 1180 missiles avec leur indicateur au thorium, tirés de 1986 à 2004.

 

La suite des événements est la suivante:

-          Le 5 mai 2012, le thorium est effectivement détecté dans les différents échantillons officiellement prélevés, dans le sol, les moutons et les os des bergers décédés, avec d'autres métaux lourds, mais pas d'uranium ± appauvri.

-          Le 30 mai 2012, le sénat italien sur avis de sa commission d'enquête décide la pose d'une clôture autour du polygone de QUIRRA, un arrêt définitif des exercices de tir et la reconversion du polygone en zone de recherche de nouveaux systèmes d'armes, essentiellement des drones.

-          Le 8 novembre 2012, l'instruction du procureur pour empoisonnement collectif est suspendue eu égard au non respect des droits de la défense, et le chef d'accusation remanié et portant uniquement sur les métaux lourds.

-          En 2013, le ministre de la défense annonce avec éclat un budget de 75 millions d'euros (sur 3 ans) pour "bonifier" le site militaire, et présente cette décision comme une grande victoire pour la Sardaigne.

Il faudra bien vite déchanter: le sénateur (vert) de Sardaigne, MAURO BULGARELLI, découvre qu'en réalité le budget de "bonification" concerne 13 polygones italiens dont 3 en Sardaigne. De plus, le délai de 3 ans pour le nettoyage parait dérisoire, l'estimation pour le seul polygone de QUIRRA suppose un budget de 600 millions d'euros avec 30 ans de travaux!

 

Retour sur les lieux

 

 

Quirra zone militaire

 

En septembre 2013 nous sommes allés sur les lieux pour inspecter et tenter de faire un bilan local:

-          Nous avons constaté la mise en place d'une clôture en fer avec un grillage serré tout autour du polygone, en ménageant un chemin de ronde que nous avons emprunté (surveillé de près par les carabiniers). Au sommet de la colline, autour de la tour de contrôle, il y a bien des bâtiments protégés, avec une activité visible de l'extérieur.

-          Il n'y a pas de moutons ni de bergers dans la zone, sauf quelques chèvres en bordure du polygone.

La population, du moins celle que nous avons rencontrée, reste très concernée par le futur de QUIRRA, et elle reste très amère sur l'absence de reconnaissance des victimes Sardes par l'état italien. Les efforts des autorités pour faire oublier "le syndrome de Quirra" semblent inefficaces chez les Sardes. "Les droits de la défense" sont perçus ici par de simples gens vivant au sud de l'île autour de Cagliari, comme un moyen pour enterrer l'affaire et empêcher toute enquête approfondie.

Comme dans d'autres situations d'intoxication collective par déchets radioactifs (avec sa double toxicité, chimique et radiotoxique), le droit des victimes ne pèse pas lourd. Le chemin vers la justice est encore long, nos vétérans des essais nucléaires français en savent quelque chose!

 

LA CATARACTE RADIO INDUITE

 

par le Dr A.BEHAR. mars 2011.

 

 

 

Ceux qui nous gouvernent ont-ils des yeux pour voir? 
A la mémoire de l'adjudant chef MULLER, mort sans que l'on lui rende justice.

Lire le commentaire tout en bas concernant la diminution des limites de dose au cristallin par la CIPR 2012.

 

On peut résumer ainsi la position des instances compétentes :

Les cataractes secondaires à une irradiation existent, elles sont reconnues par les lois, mais elles sont rares, car il faut des doses de rayons énormes (2 à 5 Gray) pour les déclencher. Elles sont de plus d'apparition rapide et totalement curables.

Il est possible que la rétine soit touchée par l'irradiation, mais les doses nécessaires sont encore plus élevées (50 Gray) et hors de proportion avec les doses délivrées lors des essais atomiques. Si les yeux des travailleurs sur les lieux des essais ont été (plus ou moins) protégés, c'est uniquement contre les lésions de l'éclair lumineux au moment de l'explosion.

Donc, les vétérans des essais nucléaires ne peuvent avoir en droit des cataractes radio induites ou des atteintes retardées de la rétine ; évoquer cette étiologie pour ceux qui ont tardivement présenté ces maladies est hors sujet.

 

Des faits nouveaux nous semblent remettre en cause ce dogme ; mais examinons auparavant les données du problème:

- La cataracte est reconnue comme un accident possible si un sujet est soumis à de très fortes doses de rayons X, gamma, ou particulaire. La CIPR 103 (1) donne comme seuil d'apparition de cataracte la dose de 5 Gray en dose unique ou de 8 Gray en dose répétitive. En terme de radioprotection et en sens inverse, c'est à dire en fixant une dose qu'il ne faut pas dépasser pour les travailleurs exposés, la dose retenue est de 150 mSv (Code du travail, 2008), donc bien au delà de la limite annuelle de 5 mSv pour le corps entier. Il s'agit toujours d'un accident totalement dose dépendant, c'est à dire "déterministe" et qui n'existe pas en dessous du seuil proposé. On reconnaît toutefois une sensibilité plus forte s'il s'agit d'une exposition aux neutrons. Le délai d'apparition de la cataracte confirmée ne doit pas dépasser 10 ans.

La dernière tentative de révision du dogme a échouée en 2007 à la CIPR, malgré des demandes multiples en faveur d'un abaissement du seuil.

-La rétinopathie liée à l'irradiation, c'est à dire une dégénérescence de la retine.

 

 

 

 

I. RAPPELS D’ANATOMO-PATHOLOGIE:

 

- Si nous puisons dans nos (douloureux) souvenirs des leçons d'anatomie de notre jeunesse, nous pouvons mieux situer la place respective du cristallin et de la rétine.

L'œil humain est formé de 3 enveloppes; la sclérotique, la choroïde et la rétine : la sclérotique, c'est à dire le blanc de l'œil, va former la cornée ; la choroïde, c'est l’ensemble de la pupille et du cristallin et la rétine c'est à la fois les organes visuels : terminaisons du nerf optique, cônes et bâtonnets et un lacis de capillaires sanguins.

Le cristallin, est une lentille biconvexe transparente, avasculaire, entouré d'une capsule. La structure interne de cette lentille en bulbe d'oignon contient au centre un noyau fibreux et protéinique. L'épithélium antérieur sous capsulaire est la couche germinale qui par multiplication cellulaire va envoyer vers le centre des cellules peu à peu anucléées pour constituer les couches fibreuses et faire grossir le cristallin, les fibres les plus anciennes étant au centre.

- La rétine, se voit à l'examen du fond d'œil au travers du cristallin et d'une poche liquidienne, l'humeur vitrée.

Habituellement ce sont des photons lumineux qui traversent l'œil, de la cornée jusqu'à la rétine, et permettent ainsi la vision. Mais des photons plus énergétiques comme ceux des Ultra violets, infrarouges, mais aussi des rayons X, Gamma, ou particulaires, peuvent suivre le même chemin et entraîner au passage des lésions directes ou indirectes sur le cristallin et la rétine.

- La maladie de référence du cristallin est la cataracte liée à l'opacification partielle ou totale, uni ou bilatérale de cette lentille. La plus fréquente - 50% de la population de plus de 60 ans - est une cataracte nucléaire par sclérose des protéines du noyau, en général bilatérale et symétrique, mais elle peut être aussi "corticale" avec des opacités "en cavalier" longtemps tolérées car elles épargnent l'axe optique.

Le mécanisme de la cataracte radio induite est très différent (2). La cible des rayonnements ionisants est ici la zone germinative radiosensible c'est à dire la couche épithéliale sous capsulaire antérieure. Jusqu'à présent on pensait que les cellules fautives survivantes à l'atteinte par les rayons migraient anormalement vers les zones équatoriales, puis s'accumulaient dans la région sous capsulaire postérieure. On appelle ces cellules fautives des cellules de WEDL ; leur rupture entraîne le dépôt de déchets cellulaires non évacuables puisque le cristallin est avasculaire. Ce mécanisme explique la localisation des tâches opaques dans cette zone, mais aussi qu’il y a un délai variable pour l'apparition des lésions cliniques, de 6 mois à plusieurs années (de 2 à 35 ans). À la phase d'état, des cellules dysmorphiques vont apparaître dans le cortex antérieur puis éventuellement occuper la totalité du pourtour du cortex. Ce mécanisme est strictement conforme à une relation dose/effet, donc à un effet déterministe des rayonnements génotoxiques avec seuil d'apparition de la cataracte précis.

-La rétinopathie radique a surtout été détectée chez des patients atteints de mélanome de l'œil traités par de fortes doses de rayons. Elle est caractérisée par une maladie dégénérative de la macula et des terminaisons du nerf optique évoluant vers la cécité. Tous les auteurs décrivent cet effet secondaire pour des doses de rayons délivrées de 40 à 70 Gray et tous font le rapprochement avec les atteintes de la rétine observées au cours de certains diabètes.
 

II. DONNEÉS ACTUELLES.
 

Toutes ces connaissances semblaient acquises et définitives ; elles résumaient les dommages oculaires des rayonnements ionisants quelque soient leurs natures, et toute idée de révision de ce schéma semblait impossible.

Mais le développement de la recherche radio biologique et les nouvelles données de l'épidémiologie change la donne et les bases mêmes du dogme sont remises en questions.

Pour la cataracte radio induite, 2 séries de faits contestent les certitudes anciennes:

- L'épidémiologie tout d'abord. Toutes les études récentes confirment les différences profondes entre cataracte des sujets âgés, proportionnelle à l'âge, et les cataractes sous capsulaire postérieure des irradiés, d'autant plus fréquentes que la victime est plus jeune.

Par exemple, l'étude des survivants d'Hiroshima et Nagasaki exposés à 1gray au cristallin (3) montre que 12% ont une cataracte nucléaire (comme la population témoin à cet âge), 29% une cataracte corticale, mais 41% une cataracte sous corticale postérieure, ce qui est considérable. Une autre étude sur les mêmes sujets (4) retrouve des fréquences similaires mais avec une irradiation estimée à 700 mGy, et cet auteur soulève l'hypothèse d'un effet sur le cristallin sans seuil !

La grande enquête sur les liquidateurs de Tchernobyl (5-6) portant sur l'incidence des cataractes, apporte un éclairage nouveau. L'étude porte sur 8607 liquidateurs (8292 hommes et 315 femmes). La grande majorité avait moins de 30 ans au moment du désastre et moins de 50 ans pendant l'enquête. L'idée de base est la constatation de 5 stades dans l'opacification du cristallin : depuis le stade 1 avec détection de quelques agrégats ou granulations corticales, une opacité de 25 mm et une vision normale jusqu’au stade 5 avec opacité totale et donc une cataracte constituée. Les examens ophtalmologiques ont été répétés deux fois pour évaluer l'incidence. Les résultats montrent une incidence forte de cataractes bilatérales quelque soit le stade dans cette population jeune (moyenne de 30%). Plus intéressant encore, l'étude de la corrélation entre la survenue de la cataracte et la dose de rayonnements estimée au cristallin montre qu'il existe au stade 1 un risque significatif en dessous de 400 mGy (en moyenne à 340 mGy) ; ce risque relatif stagne ou diminue aux plus fortes doses. Les auteurs font honnêtement des réserves sur le caractère estimé des doses, à partir des documents officiels russes et ont même procédé au retrait de la cohorte de 999 militaires pour lesquels la dose estimée à 250 mGy leur apparaissait douteuse ; mais cette exclusion n'a rien changé au résultat. Il faut noter aussi qu'en dessous de 200 mGy, ils n'ont pas trouvé d'augmentation du risque relatif.

Ils retrouvent aussi la fréquence élevée de cataracte sous corticale postérieure ; comparée à la prévalence d'une population américaine (âge moyen de 53 ans) qui est de 5%, la prévalence est de 17% pour leur population (âge moyen de 45 ans) !!

Pour la première fois, le caractère déterministe strictement dose/effet dans la survenue des cataractes radio induites est remis en cause, et pour la première fois le mécanisme biologique (c'est à dire le mode d'accumulation des déchets cellulaires dans le cristallin du stade 1 au stade 5) est privilégié au détriment du mécanisme physique (action directe et quantitative du dépôt d'énergie sur les cellules germinatives). C'est en se basant sur cette étude (confortée il est vrai par d'autres données) que le dernier rapport de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS 2009) propose d'abaisser le seuil d'apparition de la cataracte à 250 mGy c’est à dire bien en dessous des 2 et 5 Gy de la CIPR 103.

- Les mêmes auteurs ont aussi fait progresser la compréhension du mécanisme de radio induction en précisant la nature du dommage génotoxique due aux rayonnements ionisants.

Par une méthode proche de ce qui sera la dosimétrie biologique, ils ont démontré le type de conséquence mesurable des agents génotoxiques et spécifiquement, des rayons ionisants (7). L'action mutagène majeure sur l'épithélium de la corticale antérieure est représentée par quelques translocations mais surtout par la formation de micronoyaux, les mêmes que l'on détecte aujourd'hui par la méthode FISH. Il s'agit bien là d'une action directe concomitante avec l'apoptose des autres cellules irradiées. Mais 2 mécanismes vont apparaître APRÈS l'irradiation, indépendamment de la production primitive des micronoyaux:

-Le temps nécessaire pour accumuler les cellules fautives est très différent selon les sujets, et il peut-être très long, "des années" dit l'auteur. L'interférence avec la production de cellules normales qui vont migrer dans le cristallin est aléatoire ; le tropisme des cellules avec micronoyaux va se faire progressivement vers la zone sous capsulaire postérieure.

-L'équilibre entre l'élimination des cellules anormales par la mort programmée (apoptose) et l'accumulation des cellules avec micronoyaux dans la zone postérieure du cristallin reste variable et peu connue.

On retrouve ici le débat souvent évoqué dans M et GN sur les effets non ciblés (8) c'est à dire l'interférence avec les cellules non irradiées (effet de proximité ou "bystander effect"), et avec les lignées cellulaires (instabilité génomique).

Cela ne veut pas dire qu'il n'existe pas un effet déterministe en fonction de la dose, mais que très probablement il existe aussi, comme dans tous les effets des rayons sur le vivant, un effet stochastique, c'est à dire aléatoire et non relié étroitement à la dose. Comme le dit WASSILIEFF :"L'existence d'un seuil n'est plus certaine, et si seuil il y a, il est nettement inférieur à ceux retenus par la CIPR 103" (9)

Déjà SOPHIE JACOB (IRSN 2009), en commentant l'étude sur 42 cardiologues interventionnels (10), avec 43% de cataractes contre 12.5% dans la population témoin, écrivait : “Jusqu'au début des années 90, on estimait que la cataracte ne pouvait être induite que par de fortes doses de rayonnements ionisants. Le suivi de cohortes composées de survivants d'Hiroshima, de liquidateurs de Tchernobyl ou encore d'astronautes, a néanmoins fait naître un soupçon sur les faibles doses"

? En ce qui concerne l'atteinte de la rétine par les rayons ionisants, les faits nouveaux sont différents mais tout aussi spectaculaires ; il concerne davantage l'élucidation du mécanisme. Depuis les travaux d'ARCHER (11), puis de GRAGOUDAS (12) enfin de la synthèse de GRANGE (13), on peut isoler 2 faits nouveaux:

-La cible principale des rayons sur la rétine n'est pas les cellules de la vision mais les vaisseaux sanguins capillaires, avec, pour des fortes doses et dès le début, une élongation des cellules endothéliales et un rétrécissement de la lumière capillaire conduisant au mécanisme fondamental dans l’induction d’une rétinopathie : la non perfusion capillaire de la rétine. La dégénérescence cellulaire est un phénomène ultérieur lié à cette absence de perfusion sanguine. Tout se passe comme si l’agression des rayons entraînait une production considérable de radicaux libres donc un stress oxydatif ayant pour conséquence une forte altération de la fonction endothéliale (fonction qui, entre autre, nous protège des radicaux libres) allant jusqu'au collapsus capillaire mais avec persistance de la viabilité péricytaire. On observe aussi des tentatives de restauration des vaisseaux après la mort cellulaire par apoptose mais les conséquences sur la circulation rétinienne sont irréversibles. Ce phénomène est présent dès que la quantité de rayons délivrée dépasse la dose de 30 Gray ; il existe aussi de façon aléatoire aux doses plus faibles avec un développement lent de la maculopathie radique.

-Une telle atteinte de la fonction endothéliale des capillaires rétiniens altère durablement la protection contre le stress oxydatif, exactement comme pour le diabète, même si le début n'est pas le même. (14) Il y a donc un effet de promotion ou une vulnérabilité accrue des diabétiques vis à vis des radiations ionisantes, et en sens inverse, une probable fragilité accrue des irradiés aux complications oculaires du diabète.
 

III. CONCLUSIONS PRATIQUES
 

Ce processus visible directement sur la rétine après irradiation existe aussi sur tout le système vasculaire, sur tous les capillaires sanguins. La cible endothéliale et ses conséquences peuvent être aussi invoquées dans le dossier brûlant des maladies cardiovasculaires radio induites, fussent elles liées à une contamination chronique de césium 137 comme c’est le cas pour les populations du Belarus et de l'Ukraine.

L'existence d'un diabète et d'une cataracte sous capsulaire postérieure ou d'une rétinopathie n'infirme pas le rôle néfaste des rayons. Au contraire, l'effet de promotion peut en expliquer la survenue avec des doses plus faibles, ou expliquer aussi une évolution péjorative plus rapide.

Plus généralement, que peux-t-on espérer de ces nouveaux résultats de la recherche?

• Comme le demande de nombreux auteurs ainsi que l'OMS, une révision de la CIPR 103 pour la cataracte s'impose avec, au minimum, un abaissement significatif du seuil d'apparition de la cataracte radio induite.

• Pour notre pays, une révision du tableau N°6 des maladies radio induites (code du travail) sur le délai d'apparition, bien au-delà des 10 ans maximum, et au seuil implicite exigé.

• Une stimulation de la recherche sur les rétinopathies radio induites, bien au-delà des seules irradiations massives de l'œil, en focalisant les efforts sur l'altération radique de la fonction endothéliale des vaisseaux sanguins.

Et surtout en faisant évoluer la loi actuelle sur l'indemnisation des vétérans des essais nucléaires pour que cesse la frilosité actuelle et que justice leur soit enfin rendue.
 

BIBLIOGRAPHIE
 

1. ICRP 103 : Recommandations 2007 de la commission internationale pour la protection des rayonnements ionisants, IRSN, édition TEC&DOC

2. MERRIAM GR JR WORGUL BV : Expérimental radiation cataract, its clinical relevance, Bul. NY ac.med. 1983, 59, 372-392

3. MINAMOTO et al : Cataract in atomic bomb survivors, Int.J.Rad.Biol. 2004, 80, 339-345

4.NAKASHIMA et al : A reanalysis of atomic bomb cataract data. He. Phys. 2002, 90, 154-160

5. OMS : Health Effects of the Chernobyl Accident and Special Health Care Prog. (2006)

6. B.V.WORGUL et al: Cataracts among Chernobyl clean-up workers : implications regarding permissible eye exposures Rad. Res. 2007,167, 233-243.

7. B.V.WORGUL et al: Evidence of genotoxic damage in human cataractous lenses, Mutagenesis 1991, 6, N°6, 495-499

8. IRSN, Synthèse des rapports de l'UNSCEAR 2003-2007, IRSN/DOC 2006 Ed.

9. WASSILIEFF : Cataracte et rayonnements ionisants, Radioprotection, 2009, 44, 4, 505-517.

10. DURAN D et al: Cataracts in interventional cardiology personnel, retrospective evaluation

study of lens injury and doses. Eur. Heart J. 2009, 30, 872

11. ARCHER D.B. et al : Radiation retinopathy, histopathological, ultrastructural and experimental correlations. EYE, 1991, 5, 239-251.

12. GRAGOUDAS E.S. et al: Risk factors for radiation maculopathy and papillopathy after intraocular irradiation. OPHTALMOLOGY, 1999, 106, 1571-8.

13. J.D.GRANGE : La rétinopathie des radiations, J.Fr.d'Ophtal.2001,24,N°9, 993-1003.

14. AMOAKU WMK et al: Early ultrastructural changes after low-doses x-irradiation in the retina of rats. Eye, 1989, 3, 638-646.

GLOSSAIRE

Cardiologues interventionnels : Cardiologues qui interviennent sur les coronaires par voie endoartérielle SOUS ENDOSCOPIE PAR RAYONS X.

Cônes et bâtonnets : cellules nerveuses réceptrices contenant des pigments photosensibles; organes majeurs de la vision.

Effets déterministes versus stochastiques : Les dommages des rayonnements ionisants sur le vivant peuvent être, immédiats et donc proportionnels à la dose, ils n'existent qu'au delà d'une certaine dose (c'est la notion de seuil), ils sont alors dit "déterministes". Les dommages différés et inconstants (comme les cancers radio induits) n'ont pas de seuil quant à la dose ; ils sont dit "stochastique". La commission de l’ONU, l'UNSCEAR (United Nation Scientific Comitee in Effects of Atomic Radiations), propose un autre terme dans ce cadre : celui des effets non ciblés.

Gray (Gy): unité de dose de rayonnement absorbé par la matière ; il est égal à 1 joule par Kilo

Macula : centre de la rétine pour une acuité visuelle majeure, avasculaire, irriguée depuis la rétine par des capillaires périphériques

Méthode FISH : hybridation in situ des chromosomes en fluorescence, méthode de dosimétrie biologique.

Péricyte : cellules entrant dans la membrane basale autour de l'endothélium.

Sievert : Unité du détriment, c'est le même Gray multiplié par un facteur de pondération selon la nature des rayons et l'organe considéré chez l'homme. Utilisé seulement en radioprotection.

Tableau N°6 des maladies radio induites : affections provoquées par les rayons ionisants. Code de la S.S. article R461-3.

 

 

LOI D'INDEMNISATION: MIROIR AUX ALOUETTES POUR LES VÉTÉRANS DES ESSAIS NUCLÉAIRES.

 

Janvier 2012.

Par le Dr. A. BEHAR

 

Avec nos amis de l'association des vétérans des essais nucléaires (AVEN), nous avons bataillé fermement pour avoir cette loi. Nous voulions qu'enfin les vétérans de tous les essais atomiques français soient reconnus comme des victimes avec, en guise de gage tangible, une indemnité. Avec un an de recul, il est temps de décortiquer l'épouvantable mystification dont ils sont, une fois de plus, les dindons de la farce.

 

LE DIABLE SE CACHE TOUJOURS DANS LES DÉTAILS.
 

Durant la grande bataille parlementaire et après des compromis successifs, un  glissement sémantique s'est peu à peu imposé. A la présomption d'origine, définie médicalement comme la raison du départ d'un processus pathologique, on a substitué la présomption de causalité, notion universelle qui consiste à dire que tout effet est forcement précédé d'une cause certaine ou probable. Les juristes n'y ont pas attaché d'importance et cette substitution a même été perçue comme une grande victoire, puisque les maladies radio induites étaient enfin reconnues comme secondaires à une cause précise: l'irradiation par l'explosion atomique.

Deuxième grande bataille remportée de haute lutte par les parlementaires face au gouvernement: "la réversion de la charge de la preuve". L'idée est simple, c'est au pouvoir exécutif a apporter la preuve de la non existence d'une relation dose effet pour chaque cas particulier, et non au plaignant de constituer un dossier à charge prouvant la responsabilité du pouvoir. Conséquences pratiques et logiques: puisque le gouvernement devient l'unique responsable de la "non preuve". Celui-ci, par le décret du 11 juin 2010, a donc créé une commission d'indemnisation des victimes des essais nucléaires (CIVEN) pour remplir cette mission. La CIVEN en a tiré en conséquence 2 principes:

1- La présomption de causalité devient probabilité de causalité (PC), si celle-ci est "négligeable", la CIVEN peut rejeter légitimement la requête du plaignant.

2- Une probabilité cela se calcule par un logiciel (la commission a choisi le software "NIOSH-IREP"). Dans ce cas, l'incertitude devient uniquement mathématique.

Tout se qui concerne médicalement le plaignant, l'histoire de sa maladie, l'appartenance ou non à un groupe à risque, les maladies intercurrentes… disparaît. De même toute considération biologique comme l'inhomogénéité de la dose, la variabilité des réponses à l'irradiation, le cas particulier de la contamination radioactive, disparaissent.

Le résultat ne s'est pas fait attendre, 2 dossiers retenus sur 200, un mince espoir pour 3 ou 4 autres, et pour l'immense majorité des "irradiés de la République", une réponse simple et sur "des bases scientifiques" de la CIVEN: ils ne sont pas des victimes!

Pour comprendre comment on en est arrivé là, il nous faut décrypter pas à pas la démarche diabolique de la CIVEN, strictement à l'opposé de la volonté du législateur.

 

NIOSH-IREP, C'EST QUOI AU JUSTE?

 

Littéralement: National institute for occupational safety and health et inter-active radioépidémiological program. Que l'on peut traduire par "institut national de la médecine du travail et de la sécurité.", auteur du "programme interactif radio épidémiologique". D'où la nombreuse littérature scientifique autour de la question suivante, que viennent faire les vétérans des essais nucléaires dans cette galère? Cela mérite un historique particulier.

Tout à commencer avec l'introduction de la "probabilité de causalité" dans l'indemnisation des vétérans des essais US et des soldats ayant séjourné à HIROSHMA ou NAGASAKI en 1945.L'objectif est d'obtenir une couverture sociale pour les soins des vétérans (la sécurité sociale n'existe pas, ni aux USA, ni au Japon). Très vite, les ayant droits sont définis par une liste de maladies dites radio induites, qui ne cesse de s'allonger, et de proportionner la petite indemnisation versée, pour qu'elle cesse d'être uniforme, mais conforme au dommage effectif du vétéran. Il n'y a en effet aucune égalité dans le préjudice d'une cataracte et d'un cancer du pancréas, tout deux radio induits. Pour répondre à cette demande des vétérans, en octobre 2000, un mode particulier de calcul par ordinateur est conçu par le NIH (national institute of health, institut nationale de la santé qui ressemble en partie à notre AFSSAPS). Ce programme appelé "NIH-IREP" voit le jour. Il tient compte notamment du genre d'irradiation subit par la victime (rayon gamma, particules ou irradiation neutronique). Il permet d'établir une échelle d'indemnisation, de 100 à 10 000 $, avec le bénéfice du doute constamment attribué au plaignant.

Dans un deuxième temps, la probabilité de causalité à fait irruption dans le traitement judiciaire des plaignants travailleurs du nucléaires, militaires d'abord puis civils, pour quantifier les dommages-intérêts, pour exposition professionnelle excessive aux rayonnements ionisants. Les travailleurs revendiquent à leur tour le bénéfice de la très longue liste des maladies radio induites pour les vétérans, plus avantageuse dans leur cas, même si elle est quasi exclusivement faite de maladies cancéreuses. Il a fallut de toute urgence établir un contre poids, et c'est ainsi qu'en 2009 est né le logiciel NIOSH-IREP.

Ce logiciel repose sur 3 postulats de base:

1- Il propose des probabilités d'effets causes calculées, et donc uniquement mathématiques, en évacuant toute référence biologique. Il utilise des critères épidémiologiques venant d'une population extérieure, et l'applique à un seul individu, ce qui est possible en probabilité mais est une hérésie en statistique.

2- Ces probabilités calculées supposent qu'à toute dose de radiations correspond de façon immuable un effet déterminé, en l'occurrence, une maladie inscrite sur la liste officielle US. C'est une interprétation très particulière du modèle "linéaire sans seuil" utilisé en radioprotection. Ici, l'incertitude mathématique est la seule retenue et elle conduit directement au concept de probabilité de causalité (PC)

3- Cette PC est calculée en fonction d'une dose estimée et non mesurée, ce qui renvoie à un autre seuil, celui du logiciel lui-même. Celui-ci est estimé à 200 mSv pour certains auteurs américains, ou à 100 mSv pour d'autres.

 

 

COMMENT FONCTIONNE LE LOGICIEL NIOSH-IREP ?

 

La base de données du NIOSH-IREP est constituée uniquement à partir des études de mortalité d'une cohorte de survivants d'HIROSHIMA et NAGASAKI (les "Hibakushas"). Il s'agit de l'étude vie entière dite LSS, dernière évaluation publiée en  2004. Cette base de données va s'appliquer pour la morbidité, c'est à dire à l'apparition de maladies radio induites professionnelles des travailleurs du nucléaires aux USA.

Une question vient tout de suite à l'esprit: comment est-ce possible? Voici les étapes de cette curieuse démarche:

*Dans l'étude LSS, on compare deux populations, les hibakushas et une population japonaise témoin, en évaluant par maladie mortelle l'excès de cas chez les survivants sous forme de risque relatif (RR)

RR= RISQUE HIBAKUSHAS / Risque population témoin + risque Hibakushas

Ceci pour chaque groupe de décès répertorié. L'idée est la suivante, si RR>1, il y a un lien vraisemblable entre l'irradiation estimée et les décès lié à une pathologie précise. Le problème, lié au type d'évaluation de la dose théoriquement reçue par les survivants selon leur emplacement géographique au moment de l'explosion, en est la conclusion tirée par les auteurs de l'étude LSS: La RR est rapportée au détriment de dose, dont l'unité est le SIEVERT.

*Très vite, les auteurs ont abandonné cette mesure qui par définition n'a pas de valeur  ZÉRO. Ils vont définir un excès de risque relatif ERR où ERR= 1- RR. Dans ce cas , si RR=1, ERR = 0.    Si RR=2, ERR=1 autrement dit, 100% par Sievert. La figure 1 montre un exemple avec une population de survivants, exposés à l'âge de 20 à 39 ans où ERR= 0,05 soit 5% par Sievert.

*C'est ici que rentre en scène le logiciel NIOSH-IREP. Il va, à partir de l'ERR par Sievert  et par organe, extrait de l'étude LSS, calculer une densité de probabilité en estimant l'intervalle de confiance à 99%. Puis, dans cette forêt de pics de probabilité  ainsi calculée, dans certains cas par la méthode de Monté Carlo, choisir arbitrairement une probabilité à 50% figure 2.

Voici quelques exemples tirés de la littérature américaine et en conformité avec le "code of federal regulation" d'octobre 2010.

Exemple N°1: sujet exposé en 1978, cancer du pharynx en 1998, valeur estimée de la dose: 90 mSv, PC (50%)= 0,40 % (en France son dossier serait rejeté)

Exemple N°2: cancer du foie après 30 ans d'exposition, dose cumulée: 100 mSv pour un homme; PC(50%)= 14,16%, pour une femme, même dose cumulée: PC= 8,34%

Exemple N°3: cancer du poumon masculin après 30 ans d'exposition, dose cumulée 150 mSv, PC (50%)= 9,15%, s'il était fumeur: 1,96%.

Dans la brochure de la CIVEN, on a retenu l'exemple suivant; Leucémie myéloïde aigue, date d'exposition 1980,  dose attribuée, 50 mSv, maladie en 2000, PC(50%)= 1,13%! Miracle, ce dossier serait accepté même a cette dose "faible". Mais en examinant les documents américains on a la réponse; le logiciel fut modifié uniquement dans ce cas, car la réponse du logiciel était trop éloigné de la réalité. Pour booster la PC, on a introduit pour ce cas un modèle quadratique plus favorable.
 

LES CRITIQUES DES SCIENTIFIQUES AMÉRICAINS.
 

Dès l'adoption de NIOSH-IREP pour les travailleurs exposés plaignants et l'extension aux vétérans des essais nucléaires US, une pluie de critiques s'est abattue sur ce logiciel. On peut citer: RICHARDSON DB, BZHLING UH, KOSHER D C, sans oublier l'association américaine des vétérans des essais nucléaires. On peut regrouper en 4 chapitres, les critiques les plus souvent rencontrées.

1- Les incertitudes statistiques des études épidémiologiques en général, et LSS en particulier. -Première remarque: la fréquence des maladies inscrites sur la liste des 21 pathologies radio induites est différente dans la population non irradiée (prises comme témoin) du Japon, sur qui est basée la comparaison, avec la population non irradiée américaine. Si on se souvient du rapport permettant de calculer RR, indiscutablement le dénominateur du rapport joue un rôle crucial. Par exemple, dans la population iranienne, la fréquence des cancers de l'œsophage est considérable (attribuée à l'ingestion de thé brûlant). Si on se servait de cette population comme témoin pour mesurer l'ERR des cancers de l'œsophage radio induits en France, on aurait une PC négative!  -Deuxième remarque, la mortalité par cancer ou leucémie a fort heureusement fortement diminuée depuis 1950. De ce fait, les évaluations de LSS qui ne prennent en compte que la mortalité et non la morbidité, sont biaisées. Par exemple, on a décelé jusqu'à 6 cancers différents successifs chez certains hibakushas vivants et donc non décomptés dans LSS. On aboutit au paradoxe suivant, les cancers multiples sont bien pris en compte pour les travailleurs exposés et les vétérans, mais à partir des ERR des survivants japonais décédés!

2- L'incertitude sur l'exposition aux radiations. Au delà des différences entre irradiation externe et contamination interne, les auteurs américains pointent une différence majeure entre hibakushas, exposés à un fort débit de doses au moment de l'explosion et le très faible débit de doses qui est le plus souvent l'apanage des travailleurs exposés. Le logiciel prend en compte cette irradiation chronique, mais se base sur les ERR des japonais survivants exposés à de fortes doses. Autre problème, les hibakushas ET les vétérans ont eu une exposition, en plus des autres irradiations, à des flux de NEUTRONS , dont les effets biologiques sont très différents, et leur mesures quasi impossible par les moyens classiques. Par contre, ce n'est généralement pas le cas pour les travailleurs exposés. Mettre ces 2 populations dans la même mesure de la PC apparaît comme excessif.

3- Les incertitudes sur le caractère automatique du rapport dose/effet. Celui-ci est fixé immuablement par l'ordinateur. Cette rigidité est particulièrement relevée pour une variable particulière: l'âge du sujet au moment de l'exposition. Dans le logiciel NIOSH-IREP, L'ERR par unité de dose est supposé constante quelque soient les circonstances de l'exposition alors que les épidémiologistes et les radio biologistes savent que les effets varient de façon drastique selon l'âge.

4- L'incertitude du transfert de risque entre différentes populations. Sans revenir sur les différences entre japonais et américains, les auteurs soulignent la grande variété et les fortes différences entre les vétérans des essais et les travailleurs exposés. Le transfert de principe, automatique de l'un à l'autre, leur apparaît comme un vice de forme.

Le moins que l'on puisse dire, c'est que l'utilisation de NIOSH-IREP ne fait pas l'unanimité. Par exemple, la commission spécifique des vétérans US demande l'utilisation conjointe avec l'autre programme NIS-IREP, voir un retour aux anciennes pratiques à partir des 2 listes, celle des 21 types de cancers et celle des maladies potentiellement radiogéniques. Cette situation n'a troublé en rien la CIVEN, qui a adopté sans état d'âme et sans réserve NIOSH-IREP, en affirmant péremptoirement qu'il s'agissait de la crème de la crème de la science.

COMMENT LA CIVEN S'Y PREND POUR RECUSER LA QUASI TOTALITÉ DES DOSSIERS DÉPOSÉS PAR LES VETÉRANS?

La mécanique mise en place par la loi pour rejeter la quasi totalité des recours des victimes des essais est liée à la remise de tous les pouvoirs à la CIVEN et donc au blanc seing pour ses manipulations. A partir des concepts de "présomption de causalité" et "inversion de la charge de la preuve", la CIVEN va pouvoir se consacrer  uniquement à détecter le "risque négligeable". Tout tourne  principalement sur la manipulation des doses attribuées (en fait des détriment de doses). Les hypothèses sont les suivantes:

- On utilise la règle de base de la radioprotection, c'est à dire le modèle linéaire sans seuil pour le lien dose/effet, que l'on va détourner de son contexte

- On attribue à une victime des essais, qui apporte la preuve de sa présence sur les lieux des essais, une dose dérisoire, s'il n'apporte pas le relevé  des mesures effectuées par les dosifilms (inexistants pour la majorité des sujets), une dose infime: 0,2 mSv, ce qui est la limite technique de détection. On aboutit au paradoxe suivant, ce vétéran, qui apporte la preuve de son exposition aux radiations aura une dose attribuée inférieure à celle d'un sujet non exposé! Il suffit ensuite de faire agir NIOSH-IREP, pour avoir un PC quasi nulle et le tour est joué.

- On ne retient que le temps de séjour sur les lieux des essais considéré comme "exposition chronique", ce qui est loin du temps retenu pour les travailleurs exposés avec une dose cumulée sur 20 ou 30 ans!

Par ailleurs, il y a eu un grand débat au parlement pour récuser le seuil de 100 mSv pour accepter l'existence d'une maladie radio induite, réclamé par les nucléaristes. Le parlement a gagné, mais grâce à l'astuce de la PC, ce qui a été renvoyé par la porte est revenu par la fenêtre. Comment? Parce que le seuil mathématique de NIOSH-IREP se situe selon les auteurs entre 100 et 200 mSv pour une PC (50%) à 1%. Enfin, grâce à la magie de l'ordinateur, ce qui était une évaluation collective exprimée par l'ERR, devient la norme pour l'organe malade d'un individu donné. Et pourtant, pour lui, la probabilité réelle est de 100% puisqu’il est effectivement atteint d'une maladie radio induite inscrite sur la liste!

Voilà comment une loi, supposée régler le problème de la reconnaissance par notre pays des dommages collatéraux des essais nucléaires, aboutit à un déni de justice.
 

POURTANT LA SOLUTION EXISTE.

Si on en était resté à la présomption d'origine définie par le code de sécurité sociale de 1946, où la preuve doit être apportée par le plaignant uniquement sur la véracité de son séjour en zone contrôlée. Puis, après un délai raisonnable, sur la véracité de la maladie radio induite du plaignant correspondant à la liste des pathologies retenues par la loi, le tour de passe-passe autour de la PC disparaîtrait, et justice serait rendue pour les vétérans des essais nucléaires. Il faudrait aussi retenir la liste des maladies radio induites des USA, ou 21 pathologies sont inscrites. Pour tenir compte des objections concernant le caractère uniquement tumoral des affections retenues, on pourrait dresser une seconde liste, comme aux USA, de maladies potentiellement radiogènes, capables après examen minutieux des preuves scientifiques, d'être retranscrites dans la première liste, ce qui recouvrerait la grande majorité des situations des vétérans. Reste une question:

POURQUOI LA CIVEN SE PRETE A UNE TELLE MASCARADE?

 

Deux thèses s'affrontent: Celle de la pingrerie de l'état qui économise plus de 90% du budget prévu par la loi. Cette thèse se heurte à une réalité: même le président de la république trouve excessif cette hyper économie eu égard à la détérioration de l'image de la France qu'elle entraîne. L'autre thèse, qui me semble plus plausible, fait référence au thème central défendu par le lobby nucléaire: "Les essais français sont TOUS propres, il n'y a donc par principe, aucune victime." La loi a battu en brèche cette affirmation, la CIVEN la réhabilite en "prouvant"que quasi aucun vétéran des essais n'est une supposée victime.

Ainsi va le paradigme de la dissuasion nucléaire; Non seulement il faut continuer à affirmer contre toute évidence que celle-ci est la seule défense possible du territoire, mais aussi marteler que les seules victimes potentielles ne peuvent être que les présumés ennemis,  et en aucun cas les vétérans, militaires ou pas, et les travailleurs exposés, donc les effets collatéraux sont impossibles, par définition.

Il est grand temps de faire souffler un grand vent de vérité sur ce bastion du mensonge atomique et de s'orienter résolument vers le désarmement nucléaire.

 

BIBLIOGRAPHIE:

 

1-loi n°2010-2 sur l'indemnisation des victimes des essais nucléaires du 5 janvier 2010, décret d'application 2010-653 du 11 juin 2010, journal officiel.

2- Preston et al.,  Atomic bomb survivors, Life span study RERF, Rad Res 162, 2004

3- Richardson DB, Wing S, Hoffman W. Cancer risk from low level ionising radiation. The role of age and exposure. Occupational Med.State of review, 16,191-218,2001

4- Richardson DB, Development of CLL risk model for NIOSH-IREP, North Carolina, 2009

5- Review of the dose reconstruction program of the defence threat reduction agency, national academic press, 2003

6- Kocher David C. Considerations on estimating upper bounds of neutron doses to military participants at atmospheric nuclear tests. Center of risk analysis, Oak Ridge, Tenessee, 2008

7- BEIR VII, modifying EPA radiation risk models, office of radiation and indoor air, US env. Prot. Ag. 2006

8- Robins JM, Greenland S. The probability of causation under a stochastic model for individual risk. Biometrics, 45:1125-1138. 1989

9- U. Hans Behling, Saliant, Inc. The failure of NIOSH-IREP and the limited ability of NIOSH-IREP.To account  for age at exposure/attained age. Contract No. 200-2009-28555

SCA-TR-PR2010-0008, Revision 0, 2010.

 

Maladies cardiovasculaires et irradiation chronique par des faibles doses. Rôle des radicaux libres dans l'induction de ces maladies.

(Chronic low dose radiation. Why induced Reactive oxygen species have a role in cardiovascular

diseases) 

par le Dr. A.BEHAR
 

RESUME: La raison avancée pour refuser de faire entrer certaines maladies cardiovasculaires dans le groupe des maladies radio induites, n'est pas la contestation des données épidémiologiques, mais uniquement à cause de l'incertitude du mécanisme de l'induction par des faibles doses de radioactivité. Nous apportons ici un faisceau de données sur un mécanisme particulier, à partir des radicaux libres générés par la radioactivité dans le système circulatoire et leur nocivité sur la fonction endothéliale protectrice, dysfonctionnement qui peux conduire aux maladies cardiovasculaires dans certains cas.

 

La dernière étude sur vie entière (LSS 13) des survivants d'Hiroshima et Nagasaki par Preston et al (1) en 2003 montre un excès significatif de maladies cardiovasculaires. Le doute persiste malgré tout sur le mécanisme d'action des rayonnements ionisants dans la pathogénie des ces affections. Pourtant la prévalence de ces maladies est indiscutable pour les populations vivants autour de Tchernobyl, et sur les vétérans des essais nucléaires (2). Une fois de plus on est en présence d'un chaînon manquant: Les rayons ionisants produisent indiscutablement des radicaux libres chez les vivants et on constate par ailleurs un excès de pathologies cardiovasculaires chez les sujets exposés y compris aux faibles doses, mais il y a discussion sur le lien entre les deux.

En effet, même si le consensus n'est pas encore total, très majoritairement la communauté scientifique accepte les nouveaux paradigmes de la radiobiologie moderne en ce qui concerne les effets des rayonnements ionisants sur les noyaux cellulaires, c'est à dire sur l'ADN. L'effet de proximité, l'instabilité génomique et l'instabilité des mini satellites (3) sont des données incontournables.

Par contre d'autres progrès de la radiobiologie ne sont toujours pas pris en compte en radioprotection: il s'agit des développements récents au sujet de la création par les rayons de "radicaux libres".

On connaît depuis longtemps ce phénomène à l'intérieur des cellules vivantes. Il s'agit de la genèse de ces radicaux chimiquement très actifs mais dont la durée de vie dans le cytoplasme est très brève. La nouveauté réside dans les faits suivants: il existe maintenant une accumulation de preuves expérimentales sur le rôle délétère des "espèces oxydées actives" dont les radicaux libres, sur la membrane extérieure des cellules, comme celle qui  tapisse nos vaisseaux sanguins et que l'on appelle "l'endothélium vasculaire". Quelque soit leurs origines ces espèces chimiques oxygénées sont les agents principaux du "stress oxydatif" qui a pour conséquences une altération de l'endothélium surtout dans ses fonctions de protection et de défense contre ce stress, ce qui conduit (avec d'autres facteurs) vers les désordres cardiovasculaires.

Pour l'instant la prudence est de mise dans les instances internationales. Pour l'UNSCEAR, commission de l'ONU:

"L'induction de telles affections demeurent encore inconnus. Des mécanismes impliquant une atteinte primaire des micro vaisseaux du péricarde et du myocarde, une origine monoclonale des lésions athéromateuses ou une origine inflammatoire sont évoqués, sans qu'il soit possible d'en faire une démonstration convaincante. Il faut d'autres études complémentaires épidémiologiques pour élucider les mécanismes" (4)

Pour la commission internationale de  protection radiologique (CIPR 103):

"Tout en reconnaissant l'importance potentielle des observations sur les maladies autres que le cancer, la commission estime que les données disponibles ne permettent pas leur intégration dans l'estimation du détriment aux faibles doses de rayonnement inférieures à 100 mSv environ"

Pour résumer la situation, certaines données épidémiologiques, comme l'étude sur les survivants d'Hiroshima et Nagasaki, sont acceptées mais le doute persiste sur les mécanismes d'action des radionucléides dans la pathogénie des maladies cardiovasculaires.
 

 

 

LES DERIVÉS ACTIFS DE L'OXYGENE (Reactive oxygene species, ROS)

 

Il s'agit pour l'essentiel, des radicaux libres en biologie. On en parle beaucoup, la littérature "people" est pleine de publicité pour des produits efficaces contre le vieillissement parce qu'ils sont "antiradicaux libres" ce qui est hélas inexact.

Mais de quoi s'agit-il? Un radical libre est une entité chimique, molécule ou atome, possédant à sa périphérie un ou plusieurs  électrons (particule électriquement négative) non apparié avec les charges positives (protons) du noyau. Ces électrons célibataires sont très instables et très réactifs dans leur recherche de l'âme sœur positive, d'où leur agressivité sur toute molécule ou atome à leur portée. PARMI EUX, UN RADICAL LIBRE OXYGENE, comme le radical hydroxyle: OH• ou peroxyde O2• sont des oxydants redoutables capable d'attaquer de nombreuses molécules comme les acides gras ou les protéines. S'ils se forment dans la cellule, ils sont vite neutralisés dans le cytoplasme, ils peuvent rarement interagir avec l'ADN, par contre ils peuvent être délétère pour la membrane des mitochondries. Cela peut entraîner des dysfonctionnement de ces organites intracellulaires dans leur fonction principale qui est de fournir de l'énergie à la cellule.

Le rôle des rayonnements ionisants dans la genèse des radicaux libres

On connait depuis 60 ans la capacite d'induction de radicaux libres par irradiation du cytoplasme, en fait de tout liquide y compris l'eau, meme si les lésions secondaires sur l'ADN sont rares eu égard à la vie ultra brève de ce type de radicaux  (milliardième de millisecondes)

Cette action particulière est restée une curiosité physique pendant longtemps.

Ogawa et al (5) en 2003 va réfuter cette hypothèse en montrant le caractère prolongé de la création des radicaux libres au pourtour du noyau cellulaire  jusqu'à dix heures après l'irradiation. Il a la surprise de constater qu'en outre il n'y a pas de corrélation avec la dose radiative utilisée. En radiobiologie, les radicaux libres sont revenus à l'ordre du jour.

De plus en plus de radiobiologistes se focalisent sur les mitonchondries, ces organites intra cellulaires si important pour l'énergie interne, et ce qui est nouveau, sur la membrane mitochondriale: Leach et al (6) en 2001 irradient différentes cellules humaines en culture avec des doses de rayons gamma échelonnées entre 1 et 10 Gray et ils mesurent la perméabilité de la membrane mitochondriale. Celle ci est perturbée en fonction de la création de radicaux libres, mais ils sont surpris aussi devant l'absence d'effet doses/dépendant; Autrement dit,quand on augmente les doses rien ne change dans la cellule il y a uniquememt un recrutement de cellules concernées plus important. Un pas de plus est fait pour déplacer le phénomène de stress oxydatif du cytoplasme et des noyaux vers les membranes internes. Koritov et al (7) en 2007 franchissent le pas suivant: sur des cellules cancéreuses humaimes en culture, ils démontrent que la production de radicaux libres oxygénés par irradiation dépend étroitememt du milieu extérieur, en l'occurence du sèrum sanguin. selon eux, le phénomène majeur est extérieur à la cellule, il dépend de la perméabilité de la membrane externe de la cellule, seule à faire rentrer ces espèces à l'intérieur.

La banalisation de ces données est telle qu'aux USA, un programme du département américain de recherche sur les faibles doses est actuellement en cours sur: " les mécanismes moléculaires modifiant la sensibilité des protéines membranaires au stress oxydatif après une exposition aux faibles doses". Le projecteur est donc braqué sur la membrane extérieure des cellules. Que ce passe-t-il pour une membrane particulière, l'endothélium vasculaire, dans le cadre de cette nouvelle vision radio biologiste?

 

LES RADICAUX LIBRES ET L'ENDOTHELIUM VASCULAIRE

 

endothelium vasculaire
NO et radicaux libres

 

Définissons d'abord cette étrange notion de "fonction endothéliale"

Les cellules endothéliales vasculaires jouent un rôle majeur en physiologie humaine et animale. Ceci est vrai pour la motilité de la paroi artérielle (vasoconstriction et vasodilatation) et donc pour la régulation de la pression artérielle, mais aussi pour la coagulation sanguine et l'angiogénèse. Le dysfonctionnement de cette "fonction" est à la base de l'athérosclérose, l'inflammation et joue un rôle important dans les complications du diabète.

La fonction endothéliale est aussi une barrière sélective pour la traversée de différentes substances de la lumière des vaisseaux vers l'espace interstitiel. Cette perméabilité contrôlée par l'endothélium est fondamentale dans la microcirculation: tester la perméabilité capillaire c'est tester la barrière endothéliale

La dysfonction endothéliale est d'abord un trouble de l'équilibre entre la production de radicaux libres inévitable en biochimie du sang et les moyens de défense de l'endothélium, principalement l'oxyde d'azote (NO). Il s'agit par exemple de radicaux libres comme OH• O2•? H2O2• chimiquement très actifs que l'endothélium doit neutraliser en permanence. Dans les faits, ces espèces actives et agressives sur la paroi des vaisseaux sont délétères surtout s'il existe une diminution de la production de protecteurs. Les mécanismes qui conduisent à l'inhibition de la production de NO sont multiples, par exemple les radicaux libres vont réagir avec un enzyme de la paroi vasculaire au nom barbare: :" la diméthylarginine dimethyl aminohydrase". La diminution ainsi induite de la réactivité de cette enzyme va augmenter la concentration sanguine de la" diméthylarginine asymétrique" (ADMA) avec pour conséquence une forte diminution de la protection anti-stress, le dysfonctionnement endothélial s'installe plus ou moins vite, avec ses conséquences pathologiques.

Effets de l'irradiation sur l'endothélium vasculaire:

En ce qui concerne les effets  de la radioactivité on ne peut pas y répondre simplement, parce que le temps de séjour dans le sang des particules radioactives est complexe avant capture par les organes, et après relargage. Cette difficulté explique le choix habituel de l'irradiation externe parfaitement contrôlée.

Menandez et al (8) en 2009 vont aller au plus simple: Ils irradient un segment d'aorte et le compare à un segment non irradié. Ils mesurent les effets des rayons sur la fonction endothéliale particulière du contrôle de la motilité

(contraction/dilatation). Ils ont la surprise de constater qui ne se passe rien pendant les 3 jours après irradiation, et c'est au cours des 6 mois suivants que les troubles de la motilité apparaissent. Il y a bien un effet mais il est tardif!

Soucy et al (9) en 2007, vont utiliser une technique plus réaliste: ils irradient des cobayes à doses croissantes puis mesurer ensuite en prélevant l'aorte, à la fois la motilité et la variation d'une réaction enzymatique sensible à la concentration de radicaux libres. Ils retrouvent 2 semaines après l'irradiation, l'altération de la motilité artérielle et les stigmates enzymatiques de l'activation prolongée des espèces oxygénées actives. Le mécanisme est donc bien l'excès de radicaux libres sur une période longue avec détérioration d'une fonction endothéliale, la vasoconstriction/vasodilatation.

Mais une question demeure: tous les êtres vivants sont-ils également sensibles à cet effet des rayons? Existe-t-il des groupes à risques ? le contexte biologique, surtout pour les humains, joue-t-il un rôle?

Tribble  et al (10) en 1999 s'étaient déjà attachés à cette question. Ils vont irradier des souris transgéniques et ensuite séparer ces souris dans 2 groupes: l'un va avoir un régime riche en graisses pendant 18 semaines, et l'autre aura une alimentation habituelle. Ils vont ensuite, par dosages sanguins et par examen anatomopathologique, comparer les lésions d'athérosclérose. Les conclusions sont sans appel, il faut aussi un régime hyper lipidique pour développer une athérosclérose majeure, l'irradiation seule ne suffit pas..

Il y a donc bien des groupes à risques chez les irradiés avec un effet de promotion. On peut donc affirmer que les rayons ionisants induisent une production de radicaux libres y compris dans la circulation sanguine et qu'il est possible d'altérer par ce mécanisme la fonction endothéliale et avec des facteurs extérieurs, d'induire des pathologie cardiovasculaires. Cela ne suffit pas pour valider ce mécanisme: "rayons ionisants? radicaux libres? dysfonction endothéliale" , il faut aussi prouver que ce mécanisme fonctionne pour les capillaires sanguins, et qu'il concerne de plus d'autres fonctions endothéliales. Par exemple, le rôle de barrière sélective avec contrôle des traversées de substances circulantes et protection contre d'autres indésirables comme les espèces oxygénées actives. Dans ce domaine, Collins-Underword (11) en 2008 va apporter une preuve convaincante en cultivant des cellules capillaires cérébrales, puis en irradiant la culture. Il y a bien une agression directe des radicaux libres créés, sur les fonctions de protection de l'endothélium capillaire, contre le stress oxydatif. Cela conforte les conclusions antérieures de Robbins (12) en 2004: "Indiscutablement les rayons ionisants induisent de façon retardée un stress oxydatif chronique qui est similaire à celui mis en œuvre au cours des inflammations chroniques des parois vasculaires ou à la détérioration progressive de la fonction endothéliale au cours du diabète". La cause est-elle entendue pour autant?

Les limites de cette nouvelle conception du rôle délétère des rayons sur le système cardiovasculaire.

La principale critique porte sur le type d'irradiation in vivo (en radiothérapie) ou sur modèle animal: il s'agit toujours d'irradiation aigu. Cela ne correspond pas aux données de l'épidémiologie par exemple pour les populations autour de Tchernobyl, où il s'agit de radioactivité ingérée de façon chronique avec des faibles doses quotidiennes même si le passage des radionucléides dans le sang avant stockage dans les organes reste bref. Dans cette situation, on est dans un processus de sollicitations constantes des moyens de défense contre le stress oxydatif. De plus les populations testées ne sont pas homogènes, et il existe en son sein des groupes à risques traditionnels, regroupés par leurs habitudes alimentaires, le type d'hygiène de vie, ou la survenue d'une maladie comme le diabète. Ce dont nous avons besoin, c'est d'un modèle simulant cette agression semi permanente des faibles doses radioactives circulantes et d'un moyen de mesure des effets dans ce contexte d'une agression supplémentaires par les radicaux libres.

Dans mon laboratoire nous avons eu l'idée suivante: puisqu'il est difficile d'utiliser comme facteur déclanchant la radioactivité, pourquoi ne pas utiliser un modèle animal avec une dysfonction endothéliale capillaire bien identifiée et en ajoutant expérimentalement une source supplémentaire de radicaux libres? Pour ce faire, on a choisi des rats diabétiques à qui ont fait subir une épreuve de réchauffement/ refroidissement de la température centrale. Cette manœuvre est créatrice de radicaux libres circulatoires uniquement au moment du réchauffement (13,14,15). Sans rentrer dans les détails expérimentaux, on a comparé la réponse à cette manœuvre dans un groupe de rats normaux et dans un groupe de rats diabétiques. On a ensuite séparé les rats diabétiques en 2 sous groupes: l'un après une seule épreuve de refroidissement/ réchauffement, l'autre après six manœuvres de ce type effectuées en 3 semaines. Dans tous les cas ou a mesuré la production de radicaux libres dans le sang avant et après l'utilisation du froid, par un indicateur du système réduction/oxydation.

La fonction endothéliale capillaire explorée est une fonction de traversée des protéines, en l'occurrence de l'albumine, la perméabilité de la barrière endothéliale est strictement liée à la capacité de protection contre les espèces oxygénées actives (17).

Les résultats sont les suivants:

1- Les rats diabétiques ont une altération de leur barrière endothéliale capillaire modérée avec altération de la traversée de l'albumine mesurée par l'excès de celle-ci sons forme de rétention dans l'espace extra vasculaire, par contre les rats normaux du même âge ont une barrière intacte.

2-  Le froid entraîne dans tous les cas, mais davantage dans le groupe diabétique, une altération importante de la traversée de l'albumine.

3- Le retour à 37° rétabli totalement cette fonction de traversée chez les rats normaux et partiellement dans le groupe de rats diabétiques après une seule manœuvre.

4- Par contre, pour le groupes de rats diabétiques ayant subit six épreuves de refroidissement/ réchauffement, il existe une altération stable TRÈS IMPORTANTE DELA PERMEABILITE CAPILLAIRE, et il n'y a plus de récupération de la rétention d'albumine antérieure après réchauffement.

 

 

 

5- Il existe une différence très significatives entre les rats normaux et les rats diabétiques en ce qui concerne la quantité d'espèces oxygénées actives, des dosages des marqueurs du stress oxydatif sur un mois confirme la stabilité de cette agression, le diabète induit donc excès de radicaux libres de façon stable et chronique. Par contre le refroidissement/réchauffement induit une majoration stable considérable du stress, corrélé avec les anomalies de la perméabilité capillaire. C'est donc logiquement dans ce groupe que ce développe les "endéliopathies"

Même si on est dans le registre comparatif, on peut affirmer que dans la situation de dysfonctionnement endothélial latent ou peu intense , comparable à celui des sujets soumis à de faibles doses radioactives incorporées  journellement, un surcroît de stress oxydatif, comme celui qui existe dans les groupes à risque de l'athérosclérose, entraîne un dysfonctionnement retardé mais majeur et persistant de la fonction endothéliale. Ce mécanisme, au travers de l'altération du rôle principal de nos parois vasculaires, est compatible avec les hypothèses actuelles sur la genèse de nombreuses maladies cardiovasculaires en excès en épidémiologie des humains irradiés chroniques.

Nous sommes en accord avec l'appel de l'UNSCEAR pour approfondir la recherche et accumuler d'autre preuves, en particulier en imaginant des modèles basés directement sur la contamination radioactive chronique, et avec d'autres preuves de l'effet de promotion des facteurs extérieurs. Mais ce mécanisme nous semble dès maintenant crédible et cela devrait suffire pour que l'organisation mondiale de la santé puis les organismes de radioprotection acceptent l'existence de ce risque, et acceptent ainsi d'incorporer cette pathologie non cancéreuse dans les maladies potentiellement radio induites.

Cela concerne les victimes actuelles autour de Tchernobyl, les riverains de la rivière "TECHA" en Sibérie polluée par un accident nucléaire militaire, les habitants autour de "SEMIPALATINSK" lieu des essais soviétiques au Kazakhstan  mais aussi, les vétérans des essais nucléaires français.
 

BIBLIOGRAPHIE

 

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QUELLE PLACE POUR LA CONTAMINATION RADIOACTIVE DANS LA GENÈSE DU CANCER DU SEIN RADIO INDUIT?

 

A.BEHAR (université Paris VI), Communication faite dans le cadre d’un séminaire à Alger « Cancer du sein chez la femme jeune », centre Pierre et Marie Curie, Alger.

La radio induction de certains cancers du sein est une notion familière pour les praticiens. Il existe un consensus sur la réalité du "2ème cancer" après radiothérapie et la profession a su très tôt dégager une population à haut risque (HR) dans le dépistage par mammographie radiologique (1). Mais il s'agit dans tous les cas d'irradiation externe par rayonnement X ou g, quelque soit la dose délivrée aux patientes.

 

Il en va tout autrement pour la contamination interne par des radionucléides, pour des raisons physiques en particulier;

- D'abord, à cause de leur spécificité métabolique. Chaque radionucléide est capté par un organe particulier: l'iode*(radioactif) par la thyroïde, le strontium* par les os, etc. avec un temps de séjour dans le corps humain caractéristique pour chacun d'entres eux, lié à leur décroissance physique et biologique ( on parle de demi-vie effective).

- Ensuite parce que la contamination interne est souvent chronique, à l'inverse des irradiations X ou Gamma. Les doses délivrées sont en général faibles (mais notable en dose cumulée), et les risques très différents selon l'age, le sexe, le mode de vie.

- Enfin, parce que l'absorption par les tissus des rayonnements particulaires ou photoniques issus des radioéléments est toujours inhomogène à tous les échelons, cellules, tissus, organes, individus. Par exemple, une dose uniforme de 100 mCi d'iode 131 injectée par voie parentérale, va se retrouver dans les cellules de la thyroïde avec une variabilité de 0 à 100!

Comme il est de règle dans notre profession, la première démarche pour comprendre le lien entre la contamination radioactive et l'apparition d'un cancer du sein, est obligatoirement épidémiologique. L'étude princeps, valable pour tous les cancers radio induits, reste l'étude vie entière (life span study) d'une cohorte de survivants d'Hiroshima et Nagasaki. Ce travail colossal américano-japonais, effectué par la "radiation effects research fondation" fut  publié pour la première fois de façon exhaustive en 1994, sous la direction de E. THOMSON (2).

On doit en extraire le cas du cancer du sein, singulier à bien des égards.

Il faut noter que :

- les effectifs les plus importants sont pour les jeunes filles entre 10 et dix neuf ans au moment de l'explosion de la bombe.

- la dose moyenne estimée la plus élevée: 2,17 Sv, se trouve dans le groupe des femmes de 30 à 39 ans.

- L'excès de risque relatif pour les cancers du sein est le plus élevé parmi tous les autres cancers: 1.59, avec un intervalle de confiance  de 1.09 à 2.19.

- Ce sont les fillettes de 0 à 9ans (au moment du bombardement) qui ont l'ERR le plus élevé (plus de trois fois l'incidence des cancers du sein dans la population témoin), alors quelles ont été les moins irradiées et contaminées.

Tableau 1 et 2.

 

Dans l'étude des populations contaminées après l'accident de Tchernobyl (3), le cancer du sein radio induit arrive en deuxième position, après le cancer de la thyroïde. Il faut cependant prendre en compte 2 réalités:

-          L'ancienneté de l'événement n'est que de 25 ans, ce qui est très insuffisant pour comptabiliser les cancers solides.

-          Le cancer papillaire radio induit de la thyroïde est ici très majoritairement juvénile, et il est apparu très tôt avec les lésions non cancéreuses, ce pic rapide a donc dominé les données statistiques. Actuellement, l'incidence est en pleine décroissance alors que celle du cancer du sein est au contraire en croissance.

On retrouve par contre la première place pour le cancer du sein dans la population contaminée chronique autour de la rivière "TECHA" en Sibérie (4). Il s'agit des suites de l'accident nucléaire militaire du site interdit de MAYAK. On estime la dose cumulée moyenne de cette contamination radioactive à dominante de Césium 137, à  470 mSv au cours de la période 1956/2004. La méthode statistique utilisée dite "cas/témoins" s'est révélée plus puissante que les statistiques conventionnelles de THOMSON: On arrive à un résultat ahurissant pour l'ERR/Sv à  4.99 et un intervalle de confiance entre 0.80 et 12.76.

Les données épidémiologiques sont toutes convergentes en faveur d'une radio induction majeure pour le cancer du sein. Il reste à proposer un mécanisme crédible qui relie la radioactivité déposée dans le corps humain et l'éclosion tardive du cancer du sein, le consensus est fait sur des mécanismes UNIQUEMENT BIOLOGIQUES, on parle "d'effets non ciblés".

Ces mécanismes vont être décrits dans l'ordre historique des découvertes en radiobiologie, et donc différents de la séquence in vivo des évènements.
 

  1. L'ACTIVATION ONCOGÉNIQUE:

 

La piste du déséquilibre du système oncogène/antioncogène a été explorée la première, et elle a été revisitée à l'occasion de la découverte de l'instabilité des microsatellites: Il s’agit d’une réponse adaptative face à un agent exogène, où une protéine dite de régulation va activer un gène qui a son tour va entraîner la fabrication de protéines ad hoc en grande quantité. Que se passe-t-il quand le mini satellite est connecté avec un proto oncogène comme le locus HRAS1 VNTR?  Rappelons d’abord le rôle majeur de l’expression des oncogènes  dans la genèse du cancer. Le risque est la création d’allèles liés à cet expression d’oncogènes ou simplement que le mini satellite muté dans un sens pathologique, rompt le lien avec la création de protéines protectrices et donc entraîne une plus grande fragilité du noyau à des agents génotoxiques comme les radicaux libres. Le stress oxydatif dans ce cas peut représenter le " 2ème événement déclencheur". Il faut rappeler ici que ces allèles anormaux sont retrouvés dans 10% des cancers (5).
 

2- L'INSTABILITÉ GÉNOMIQUE
 

L’instabilité génomique, c’est à dire l’instabilité des chromosomes que J.B. Little a magnifiquement démontré (6). l’induction, par irradiation, d’un type d’instabilité génomique transmissible dans la descendance des cellules. Elle conduit a une augmentation persistante du taux auxquels des altérations génétiques, incluant des mutations et des aberrations chromosomiques, surviennent chez les descendantes des cellules irradiées originellement après plusieurs générations de réplication cellulaire (5). Toute cellule qui se divise, si elle est indemne de toute lésion chromosomique, va donner naissance a une population de descendants de même type, on dit qu’elle a un phénotype « sauvage ». S’il s’agit d’une cellule mutée après irradiation, cette mutation sera transmise à sa descendance. Le problème commence quand, ce qui est le cas le plus fréquent, des cellules irradiées réparées ou des cellules voisines,  et qui ont donc un phénotype sauvage, se divisent normalement dans une première étape. Mais, au cours des divisions successives des descendants, à la 12ème voire à la 30ème génération, la fréquence des mutations s’élève brusquement au sein de la population monoclonale dérivée de cellules irradiées. On  va retrouver 10% de mutations  c’est à dire une augmentation significative de  fréquence, comparées à un clone de cellules non irradiée.

Tout se passe comme si la réparation des lésions directes ou liées au voisinage, n’était pas stable au cours des générations successives et que la probabilité de revoir une cellule fautive augmentait au cours du temps. Cette instabilité dans la transmission sur une durée longue expliquerait le délai de plusieurs dizaines d'années entre la contamination initiale et l'apparition du cancer du sein.
 

3- L'EFFET DE PROXIMITÉ (BYSTANDER EFFECT)
 

Sans remettre en cause les effets ciblés, que se passe-t-il en plus au moment de l’irradiation ou de la contamination radio active ? La découverte fondamentale, cohérente avec les concepts de la biologie moléculaire sur le rôle des protéines et l’existence de réseaux cellulaires, c’est le " bystander effect" ou « effet de proximité ». Il s’agit, selon la définition de l’UNSCEAR de " l’effet de proximité décrit la capacité des cellules affectées par un agent extérieur, de transmettre les manifestations du dommage à d’autres cellules qui ne constituent pas la cible directe de l’agent causal ou qui est susceptible de l’exprimer " (5)

Les preuves expérimentales sont nombreuses, mais l’auteur principal de ces travaux est sans conteste JOHN B. LITTLE (6). Voici un exemple convaincant réalisé par l’équipe  de Little en 2001 (5).

Cette expérience n’aurait pas été possible sans la mise au point de micro faisceaux de particules a ou de rayons g capables d’irradier une ou quelques cellules.

Il s’agit d’une culture de fibroblastes humains normaux diploïdes examinée en immunofluorescence in situ pour la détection de la protéine P 21.

 

Figure 1

 

Sur la figure de gauche, la culture de cellules non irradiée n’exprime que très peu la protéine P21. Sur la figure du centre, une irradiation très faible, 0,3 cGy, conduisent de nombreuses cellules à exprimer la P21, alors que 1 à 2% seulement de noyaux ont été traversé par une particule a. Si cette culture irradiée est incubée avec du lindane, inhibiteur de la communication inter cellulaire, alors, sur la figure de droite, l’expression de la P21 redevient modeste.

De tels faits sont aussi constatés après l’utilisation de micro faisceaux g ou par des rayons ultra violets (5)

--Cette propagation du signal vers des cellules voisines non irradiées concerne au premier chef la P53 (signal majeur pour la mort programmée) mais aussi la CDC2, la cycline B, rad 51,(protéines du même type) etc. cela conduit d’abord à l’extension de l’apoptose mais aussi à l’extension de la transmission du signal à des cellules filles devenant " fautives ".

Il s'agit donc d'un " effet de champ " lié à la communication cellulaire, avec des conséquences biologiques majeures: Car la transmission des effets de la radiation sur une cellule vers les cellules non touchées va entraîner un bouleversement  du métabolisme oxydatif et des cytokines. Résultat: mutation et modulation de gènes spécifiques (anti-oncogène) (7), et

la transformation maligne par accumulation des dommages du stress oxydant (surtout dans le cancer du sein) (8). Il nous faut insister sur ce phénomène indépendant de la dose délivrée car les radio biologistes mettent en tête cette hypothèse de cancérisation surtout pour les cancers solides et tout particulièrement le cancer du sein, car "la cancérisation s'explique plus par un effet de champ et de communication intercellulaire que par l'irradiation d'un seul gène ou d'une seule cellule. A l'échelle cellulaire, la taille de la cible nécessaire pour acquérir l'instabilité semble incompatible avec la taille d'un gène." (documentation du service de radioprotection d'EDF)

On peut maintenant revenir sur la description actuelle des mécanismes biologiques qui relient la contamination radioactive initiale et le cancer radio induit:

La séquence complète pourrait être: Effet de proximité ® Instabilité génomique (+ des mini satellites)®activation oncogénique. Tous ces processus sont uniquement biologiques, il s'agit bien d'effets "non ciblés". Mais dans tous les cas, un phénomène très particulier est régulièrement évoqué: il s'agit du stress oxydatif, mis en avant par de nombreux auteurs (9,10,11,12). La question centrale devient: quel est la genèse du stress oxydatif, son lien avec la contamination radioactive, son rôle dans la cancérisation? la réponse renvoi systématiquement à un seul agent: les radicaux libres.

 

3. LA GENÈSE DU STRESS OXYDATIF LIÉE AUX RADICAUX LIBRES
 

Il s’agit pour l’essentiel, des radicaux libres en biologie, de quoi s’agit-il? Un radical libre est une entité chimique, molécule ou atome, possédant à sa périphérie un ou plusieurs  électrons (particule électriquement négative) non apparié avec les charges positives (protons) du noyau. Ces électrons célibataires sont très instables et très réactifs dans leur recherche de l’âme sœur positive, d’où leur agressivité sur toute molécule ou atome à leur portée (12). PARMI EUX, UN RADICAL LIBRE OXYGENE, comme le radical hydroxyle: OH• ou peroxyde O2• sont des oxydants redoutables capable d’attaquer de nombreuses molécules comme les acides gras ou les protéines. S’ils se forment dans la cellule, ils sont vite neutralisés dans le cytoplasme, ils peuvent rarement interagir avec l’ADN, par contre ils peuvent être délétère pour la membrane des mitochondries. Cela peut entraîner des dysfonctionnements de ces organites intracellulaires dans leur fonction principale qui est de fournir de l’énergie à la cellule. Le rôle des rayonnements ionisants dans la genèse des radicaux libres est connu depuis 60 ans, la capacité d’induction de radicaux libres par irradiation du cytoplasme, en fait de tout liquide y compris l’eau, est automatique même si les lésions secondaires sur l’ADN sont rares eu égard à la vie ultra brève de ce type de radicaux  (milliardième de millisecondes). Cette action particulière est restée une curiosité physique pendant longtemps. En 2003, de nombreux auteurs (9,10) vont réfuter cette hypothèse de fugacité en montrant le caractère prolongé de la création des radicaux libres au pourtour du noyau cellulaire  jusqu’à dix heures après l’irradiation. Ils ont  la surprise de constater qu’en outre il n’y a pas de corrélation avec la dose radiative utilisée. En radiobiologie, les radicaux libres sont revenus à l’ordre du jour. De plus en plus de radio biologistes se focalisent sur les mitochondries, ces organites intra cellulaires si important pour l’énergie interne, et ce qui est nouveau, sur la membrane mitochondriale: Leach et al en 2001 irradient différentes cellules humaines en culture avec des doses de rayons gamma échelonnées entre 1 et 10 Gray et ils mesurent la perméabilité de la membrane mitochondriale. Celle ci est perturbée en fonction de la création de radicaux libres, mais ils sont surpris aussi devant l’absence d’effet doses/dépendant; Autrement dit, quand on augmente les doses rien ne change dans la cellule il y a uniquement un recrutement de cellules concernées plus important. Un pas de plus est fait pour déplacer le phénomène de stress oxydatif du cytoplasme et des noyaux vers les membranes internes. Ray G et Kumaraguparan Ral (13,14) franchissent le pas suivant: sur des cellules cancéreuses (du sein) humaines en culture, ils démontrent que la production de radicaux libres oxygénés par irradiation dépend étroitement du milieu extérieur, en l’occurrence du sérum sanguin. Selon eux, le phénomène majeur est extérieur à la cellule, il dépend de la perméabilité de la membrane externe de la cellule, seule à faire rentrer ces espèces à l’intérieur. En ce qui concerne les effets  de la radioactivité on ne peut pas y répondre simplement, parce que le temps de séjour dans le sang des particules radioactives est complexe avant capture par les organes, et après relargage. Cette difficulté explique le choix habituel de l’irradiation externe parfaitement contrôlée.

SINHA (9) résume ainsi la carcinogenèse liée aux radicaux libres:" leur activité est majorée dans le cancer du sein. Avec une augmentation de la sévérité du cancer au delà du stade TNM"

Plus catégorique encore STRZELCZYK (10): "Les ROS sont considérés comme une classe significative de carcinogènes, car ils participent à l'initiation, la promotion et la progression du cancer du sein"

On peut donc intégrer le stress oxydatif dans la séquence précédente. Mais cela ne répond pas à la question des praticiens; Pourquoi et comment, ce long processus biologique ce traduit de façon aléatoire a l'éclosion d'un cancer en général et du sein en particulier?

C'est à ce moment qu'apparaît l'hypothèse du deuxième événement, comme starter de la phase clinique pour les cancers radio  induits.

Un certains nombres de toxiques comme le tabac, l'alcool, certaines substances chimiques jouent leur rôle comme facteur de promotion, ce qui explique la notion de cancérogenèse multifactorielle. Mais cela n'éclaire pas sur le mode opératoire du 2ème événement.

LE DEUXIÈME ÉVENEMENT:
 

Nous avons voulut en savoir plus (12) , en procédant à une simulation expérimentale à partir de rats GK génétiquement diabétiques (de type II) porteur supposé d'un stress oxydatif chronique sans traduction clinique, et une 2ème événement, le refroidissement itératif  jusqu'à 32° C (température centrale), générateur de radicaux libres. Le marqueur utilisé est ici la fuite d'albumine marquée par du technétium 99m  transcapillaire, proportionnelle au stress oxydatif de l'endothélium vasculaire (11). Dans une première phase, et grâce aux dosages dans le sang du  rapport glutathion/ glutathion réduit lié au stress oxydatif , il a fallut valider notre l'hypothèse:

 

Les résultats confirment:

1-      Il y a bien un stress oxydatif chronique, puisque le niveau élevé (très significatif) du rapport oxydation/réduction est stable sur un mois pour la population de rats GK diabétiques (GK0-GK1)

2-      Il y a bien un effet surajouté par le refroidissement central itératif (jusqu'à 6 fois) dans GK2, très significatif p<0.001

Dans une deuxième phase, nous avons mesuré les effets sur la paroi des capillaires par la mesure de la fuite d'albumine marquée au technétium, avec une attention particulière au retour de la température centrale des rats à 37°C, car cette récupération de la situation antérieure est en faveur d'un trouble transitoire, la non récupération, à l'installation de l'endothéliopathie irréversible.

Les résultats confirment:

1- Qu'il y a bien une récupération des valeurs antérieures chez les rats témoins non diabétiques et chez les rats GK refroidi une à deux fois, avec une fuite d'albumine réelle mais compensée, cohérente avec le stress oxydatif chronique (control et W1)

2- Par contre pour les rats diabétiques refroidi à 32°C six fois (W3), la fuite d'albumine est plus élevée, mais surtout il n'y a pas récupération des valeurs initiales après retour à 37°. La lésion de la paroi capillaire est installée, et de plus cliniquement visible.

Cette simulation conforte l'hypothèse d'un deuxième signal déterminant pour l'éclosion  de la pathologie, ici celle de l'endothélium vasculaire, et aussi par hypothèse dans le cancer du sein.

Reste à répondre à la dernière interrogation: pourquoi le cancer du sein serait plus radio induit que les autres? Quelle malédiction s'abattrait sur les malheureuses femmes contaminées par la radioactivité?
 

LES ARGUMENTS EN FAVEUR DE L'HYPOTHÈSE D'UNE SENSIBILITÉ PARTICULIÈRE POUR L'ÉPITHÉLIOMA DU SEIN.
 

Pour valider celle-ci il faut d'abord se rappeler les faits épidémiologiques, très nets dans la cohorte LSS (2): L'ERR la plus forte est pour les fillettes de moins de dix ans, donc avant leur puberté (3.21 vs 1.59 pour toutes les femmes). L'idée est la suivante: les dommages liés à la radioactivité seraient latents, le bouleversement hormonal à la puberté et au delà interviendrait comme deuxième événement.

Si on se réfère à la chaîne des événements de la radio induction: L'effet de voisinage considéré comme principal par certains auteurs (3,5) serait décisif pour le sein avec l'importance du renouvellement et de la croissance de ce tissus. De même l'instabilité génomique à plus de chances de s'exprimer dans ce contexte. Plus encore, l'activation oncogénique et le stress oxydatif ont pour conséquences la sécrétion de cytokines messagères d'un message erroné et d'un message hormonal tronqué. Le raisonnement serait le suivant: comme tous les cancers solides, la radio induction des cancers du sein est lié à la même cascade d'événements cytokines et deuxième événement compris. Mais le facteur spécifique serait le rôle majeur de l'imprégnation hormonale et de son altération. Nous avons encore beaucoup de recherche à faire pour valider cette hypothèse.
 

EN CONCLUSION:

 

Puisque la prédominance de l'incidence des cancers du sein radio induits dans les situations de contamination chronique même à faibles doses est établie, cela en fait un marqueur épidémiologique de première importance, comme pour la population autour de la rivière Techa (3). Si l'Algérie décide de faire une étude épidémiologique dans la willaya d'Adrar et à IN ECKER, eu égard aux considérations ci-dessus, le meilleur marqueur serait donc le cancer du sein.
 

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